COMUNICAT DE PRESĂ: Asumă-ți să fii sănătos! NEFRITA LUPICĂ – AFECTAREA RINICHILOR ÎN CADRUL LUPUSULUI ERITEMATOS SISTEMIC

Conf. Univ. Dr. GENER ISMAIL

Universitatea de Medicina şi Farmacie “Carol Davila” din Bucureşti, Disciplina Nefrologie

Şeful Clinicii de Nefrologie, Institutul Clinic Fundeni, Bucureşti

Ce este lupusul?

Lupusul eritematos sistemic, cunoscut mai frecvent sub denumirea scurtă de „lupus”, este o boală autoimună, propriile celule și organe fiind atacate în mod eronat de sistemul imun. Afectarea sistemică poate include articulațiile, pielea, rinichii, celulele sangvine, creierul și/sau plamânii. Uneori, lupusul poate fi greu de diagnosticat, deoarece manifestările lui se pot asemăna cu cele ale altor afecțiuni medicale. Semnul distinctiv, care nu este prezent în cazul tuturor pacienților, este o erupție cutanată care apare pe ambii obraji și are formă asemănătoare unui fluture.

Pe cine afectează lupusul?

Lupusul eritematos sistemic afectează cel mai frecvent persoanele tinere și copiii, fiind mai des în rândul femeilor (de 9 ori mai multe femei decât bărbați) și apare mai ales la vârsta fertilă.

AFECTAREA RINICHILOR în cadrul lupusului eritematos sistemic se numește NEFRITĂ LUPICĂ.

Nefrita lupică reprezintă o complicație frecventă a bolii numite lupus eritematos sistemic (LES) cauzată de atacul anticorpilor proprii (autoanticorpi) care lezează celulele rinichilor, responsabile de eliminarea produșilor toxici rezultați din metabolismele corpului.

Acest atac al autoanticorpilor provoacă inflamație renală și modifică componența urinei, cantitatea de proteine poate fi crescută sau pot să apară hematii (celulele roșii sangvine).

Pierderea funcției renale (creșterea creatininei, a ureei, modificări ale electroliților din sânge) poate să apară la pacienții cu nefrită lupică. Gravitatea și ritmul progresiei disfuncției renale, dacă aceasta intervine, depinde de vechimea bolii, de tipul de afectare renală (există mai multe clase de nefrită lupică) și, foarte important, de tratamentul și atenta monitorizare nefrologică a pacientului. În anumite cazuri, rinichii pot să își piardă complet funcția, iar dializa poate fi necesară pentru preluarea rolului acestora.

Evaluarea nefrologică este esențială la pacienții cu lupus, atât la cei cu creatinină crescută, dar și în cazul celor cu creatinină normală, pentru că modificările pot fi discrete inițial și prezente doar la nivelul analizelor urinare, iar persona afectată poate să nu aibă simptomatologie legată de rinichi.

Cât de frecventă este nefrita lupică?

Nefrita lupică este una dintre cele mai frecvente complicații ale lupusului eritematos sistemic. Unul din doi adulți cu lupus va dezvolta o anumită formă de nefrită lupică.

Simptomele nefritei lupice

Semnele și simptomele care pot să apară în afectarea renală din cadrul lupusului eritematos sistemic sunt:

• Urină spumoasă
• Sânge în urină
• Hipertensiune arterială
• Edeme ale mâinilor, gambelor, gleznelor și/sau picioarelor
• Niveluri crescute ale creatininei în sânge – probă biologică ce indică gradul afectării renale.

Este bine de știut că manifestările renale enumerate anterior pot să apară simultan sau la scurt timp după simptomele date de boala de bază, de lupusul eritematos sistemic, cum ar fi:

• artralgii (dureri la nivelul articulațiilor)
• dureri musculare
• afectare cutanată de tipul unei erupții roșiatice care apare la nivelul nasului și obrajilor (des în formă de fluture).

Trebuie însă reținut că aceste simptome nu apar întotdeauna, pot fi scăzute ca intensitate, diferă de la o persoană la alta, iar afectarea cutanată poate lipsi sau poate afecta alte zone corporale în afara feței.

Factori de risc pentru dezvoltarea nefritei lupice

Nu sunt cunoscuți mulți factori de risc pentru dezvoltarea afectării renale, iar aceștia se suprapun pe factorii de risc pentru apariția lupusului eritematos sistemic:

• sexul – deși lupusul este mai frecvent la femei, dintre bărbații afectați de această boală, mai mulți prezintă nefrită lupică.
• Rasa / etnia – pacienții de culoare, hispanicii / latino-americanii și asiaticii prezintă mai des nefrită lupică în comparație cu pacienții caucazieni.

Ce analize se fac pentru diagnosticul nefritei lupice?

Diagnosticul afectării renale din cadrul lupusului se bazează în principal pe trei tipuri de analize: analize urinare, analize de sânge și puncție-biopsie renală.

Analiza urinei: se prelevează o probă de urină pentru stabilirea prezenței / absenței hematiilor (celule sangvine) și a proteinelor. Există posibilitatea efectuării unei analize a urinei spontane (dipstick), indiferent de momentul din zi. Prima urină de dimineață poate fi analizată la microscop pentru o caracterizare și o măsurare mai exactă a componentelor sale. Calcularea cantității de proteine excretate de rinichi (semn de suferință renală) pe parcursul unei zile necesită colectarea urinei pe 24 ore într-un recipient, cu analiza unei mostre din cantitatea totală care trebuie comunicată personalului medical.

Analize sangvine: rolul principal al acestora este de a verifica funcția renală. Se măsoară nivelul seric al creatininei (un produs de metabolism rezultat din mușchi). Această analiză, prin calcularea ratei de filtrare glomerulare (RFG), permite evaluarea funcției renale. Un nivel mai crescut al creatininei indică o afectare mai severă a funcției renale. Se vor urmări și alți parametri biologici precum: ureea, acidul uric, sodiul, potasiul, albumina serică etc.

Puncția-biopsie renală

Reprezintă punctul central al diagnosticului nefritei lupice și presupune analiza la microscop a unui fragment renal de mici dimensiuni.

Ce este puncția-biopsie renală?

Prin puncția-biopsie renală medicul prelevă un mic fragment din țesutul renal pentru a fi analizat la microscop. Se efectuează sub anestezie locală și, sub ghidaj imagistic, cu ajutorul unui ac, medicul pătrunde până la nivelul unuia dintre rinichi și extrage o mică porțiune din acesta. Procedura este în general nedureroasă sau poate provoca un mic disconfort local, care va fi manageriat cu antialgice. Pacientul rămâne sub supraveghere medicală minimum 24 de ore post-puncție.

La ce ajută puncția-biopsie renală?

După extragerea fragmentului renal, acesta se fixează în anumite substanțe pentru a putea fi ulterior analizat la microscop. Se practică trei tipuri de analiză a fragmentului – microscopie optică, imunofluorescență și microscopie electronică. În acest fel se stabilește cu exactitate tipul de afectare renală și se:

• confirmă diagnosticul de nefrită lupică
• evaluează progresia bolii renale
• ghidează tratamentul – unele forme răspund mai bine la tratamentul medicamentos
• oferă informații despre prognosticul bolii – cât de activă este boala de rinichi, cât se poate interveni medicamentos, cât de mult țesut renal a fost afectat, care sunt șansele de recuperare/progresie a bolii renale.

Diagnosticul precoce este foarte important pentru protejarea funcției renale și pentru posibilitatea instituirii unui tratament specific cât mai rapid posibil. Puncția-biopsie renală este ideal de efectuat cât mai devreme posibil, de preferat înaintea aplicării vreunui tratament care ar fi putut influența evoluția bolii, nefiind însă o condiție esențială.

Complicațiile nefritei lupice

Dacă diagnosticul este depistat timpuriu și tratamentul instituit precoce, pacienții pot să nu prezinte niciun fel de complicație a nefritei lupice.

În absența diagnosticului corect, a identificării pacienților cu lupus și nefrită lupică, fără instituirea tratamentului specific și monitorizare atentă, riscul principal al nefritei lupice este acela de progresie către boală cronică de rinichi (10-30%), adică spre pierderea progresivă a funcției rinichilor. Dacă acest lucru se întâmplă, toxinele produse de organism vor fi epurate deficitar și se vor acumula în organism. Uneori, când boala renală este foarte avansată, este necesară susținerea funcțiilor renale prin dializă.

Pacienții cu nefrită lupică au risc mai mare să dezvolte afecțiuni cardiovasculare.

Tratamentul nefritei lupice

Tratamentul nefritei lupice țintește:

• oprirea progresiei bolii
• reducerea/dispariția simptomelor (obținerea remisiunii)
• menținerea remisiunii
• scăderea riscului de intrare în program de dializă și/sau a necesității unui transplant renal.

Tratamentul medicamentos – în funcție de profilul fiecărui pacient, medicul va stabili exact ce tratament i se potrivește. Există protocoale internaționale care sunt aplicate și în țara noastră. Corticosteroizii sunt administrați în nefrita lupică, de obicei metilpredinsolon intravenos, prednison. Principalele medicamente utilizate pentru a opri atacul autoimun sunt: ciclofosfamida, micofenolatul mofetil, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, rituximab, hidroxiclorochina (ultimul utilizat la pacienții cu lupus eritematos sistemic), imunoglobuline intravenoase. Aceste medicamente reduc inflamația renală, scad activitatea sistemului imun, împiedicând atacul asupra propriilor celule prin formarea de autoanticorpi.

Tratamentul complicațiilor afectării renale, cum ar fi hipertensiunea arterială, implică utilizarea unor medicamente precum: inhibitorii enzimei de conversie, sartani, diuretice, beta-blocanți, blocanți de canale de calciu etc. Pe lângă efectul de scădere a tensiunii arteriale, inhibitorii enzimei de conversie și sartanii protejează rinichii, scad pierderea de proteine de la nivelul lor, în timp ce diureticele facilitează eliminarea surplusului lichidian din organism.

Activitatea Secției Clinice de Nefrologie a Institutului Clinic Fundeni în domeniul nefritei lupice

Secția de Nefrologie a Institutului Clinic Fundeni, oferă toate mijloacele diagnostice și terapeutice necesare pentru managerierea corectă și eficientă a nefritei lupice, utilizându-se protocoalele internaționale de tratament aflate în vigoare la acest moment.

Toți pacienții cunoscuți cu lupus eritematos sistemic sau fără diagnostic clar vor beneficia de:

• evaluare nefrologică cu stabilirea diagnosticului de lupus eritematos sistemic și identificarea pacienților cu afectare renală (nefrită lupică)
• evaluarea gravidelor cu lupus eritematos sistemic si/sau diagnosticarea nefritei lupice
• efectuarea puncției-biopsie renale – analiza microscopică (optică și electronică) și prin imunofluorescență a fragmentului prelevat pentru stabilirea conduitei terapeutice ulterioare
• tratamente medicamentoase conform protocoalelor internaționale în vigoare (cu adaptare ghidată de rezultatul biopsiei renale a pacientului)
• allotransplant de celule stem hematopoietice în cazul pacienților refractari la protocoalele terapeutice
• monitorizare periodică nefrologică și modificarea tratamentului în funcție de activitatea bolii (inducere/menținere a remisiunii).

Activitatea de cercetare a Secției de Nefrologie a Institutului Clinic Fundeni în domeniul nefritei lupice

Nefrita lupică este una dintre cele mai frecvente și severe manifestări ale LES și care

întunecă prognosticul acestor pacienți în marea lor majoritate oameni foarte tineri. Fiecare episod de recădere în nefrita lupică conduce la leziuni și pierdere de nefroni ireversibile, accelerând evoluția spre BCR stadiul final și nevoia de substituție a funcției renale. Numai un control rapid și eficient al leziunilor necro-inflamatorii de la nivelul țesutului renal poate minimiza pierderile de nefroni și prelungi astfel durata de viață a rinichilor.

Terapiile de inducție actuale reușesc să conducă la remisiune parțială sau completă în 50-70% din cazuri, iar remisiunea completă conform definiției actuale se instalează doar în 30% dintre cazuri. Criteriile de diagnostic ale remisiunii sub tratamentul imunosupresor sunt  într-o continuă dezbatere, în special momentul la care trebuie evaluată apariția ei, mai ales datorită faptului că mulți dintre pacienți ating remisiunea la minimum 12-24 de luni de la inițierea terapiei imunosupresoare.

Cercetările din ultimii ani au dovedit clar că instalarea  remisiunii clinice nu implică obligatoriu și remisiune imunologică, la fel cum lipsa răspunsului clinic nu implică obligatoriu o nefrită lupică persistentă (absența criteriilor histopatologice de activitate la biopsia renală). Aceste date noi aduc în prin plan importanța diagnosticului histopatologic în nefrita lupică și a utilității protocoalelor de biopsie renală seriate în evaluarea răspunsului la tratament, pe principiul că cel mai precis biomarker în evaluarea nefritei lupice este biopsia renală.

Așa cum am menționat, în prezent, o proporție însemnată de pacienți (aproximativ 30%) cu nefrită lupică sunt refractari la schemele actuale de imunosupresie, de aceea este absolut necesară identificarea de noi molecule și scheme de imunosupresie eficiente în aceste cazuri. Una dintre noile metode terapeutice aflate în curs de evaluare (deși evidențele actuale sunt reduse) în cazul bolilor autoimune severe, inclusiv LES, este transplantul de celule stem. Este bine cunoscut că singura metodă de eliminare a clonelor de limfocite cu  memorie și a plasmocitelor cu durată lungă de viață și de a reseta astfel sistemul imun adaptativ este ablația medulară.

Totuși riscul de complicații infecțioase grave în special în faza aplastică este ridicat, de aceea raportările acestei metode de tratament în LES refractar sunt foarte puține și vin doar din câteva centre cu mare experiență în transplantul medular, iar studii prospective, randomizate cu evaluare a răspunsului terapeutic renal inclusiv prin examen histopatologic renal post transplant de celule stem și a evenimentelor adverse (mai ales infecțioase) sunt necesare în viitor.

Având în vedere aceste date, și faptul că Departamentul de Nefrologie al Institutului

Clinic Fundeni are una dintre cele mai mari expertize în diagnosticul și managementul nefritei lupice (avem în evidență peste 200 de pacienți cu nefrită lupică, dintre care peste 70% forme severe) din țară, avem următoarele teme de cercetare în acest domeniu:

• Testarea eficienței și siguranței terapeutice a noi protocoale de imunosupresie în cazurile refractare la tratamentele actuale.
• Identificarea de noi biomarkeri în diagnosticul și evaluarea evoluției și răspunsului la tratament în nefrita lupică (ex. Receptorul solubil al activatorului plasminogenului de tip urokinază (suPAR)).
• Evaluarea regresiei histologice a nefritei lupice post-tratament imunosupresor de inducție prin repetarea puncției-biopsie renale.
• Evaluarea cantitativă a leziunilor active și cronice glomerulare, tubulo-interstițiale și vasculare pentru stabilirea cât mai exactă a prognosticului renal la pacienții cu nefrită lupică.
• Eficiența și siguranța transplantului autolog de celule stem la pacienți cu nefrită lupică cls III/IV rezistentă terapeutic (în colaborare cu Departamentul de Transplant medular din cadrul Institutului Clinic Fundeni, centrul cu cea mai mare experiență din țara noastră).

Bibliografie:

1. Histological predictors of renal outcome in lupus nephritis: the importance of tubulointerstitial lesions and scoring of glomerular lesions. Obrișcă B, Jurubiță R, Andronesi A, Sorohan B, Achim C, Bobeica R, Gherghiceanu M, Mandache E, Ismail G. Lupus. 2018 Aug;27(9):1455-1463. doi: 10.1177/0961203318776109. Epub 2018 May 14.
2. Risk assesment of thromboembolic events in lupus nephritis patients with persistent severe proteinuria. Nephrology Dialysis Transplantation 2006; 21, 78-79.
3. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin (uNGAL) in patients with lupus nephritis—correlation with activity, chronicity and tubulointertitial indices. Ismail G., Rusu E., Micu D, Ionescu C, Gherghiceanu M, Mandache E., Voiculescu M. Nephrology Dialysis Transplantation 2010;
4. An intriguing association of Turner syndrome with severe nephrotic syndrome: searching for a diagnosis. Minzala G, Ismail G. Lupus, 2016 Mar 1. pii: 0961203316636469.
5. Rare Cause of Severe Neurological Impairment in a Young Patient With Lupus”. Sorohan B, Gamala A, Paraschiv M, Jurubita R, Ismail G. J Med Cases. 2016;7(11):488-490.
6. Nephrotic Syndrome, Idiopathic Thrombocytopenic Purpura and Systemic Lupus Erythematous Induced by Interferon-Alpha. Voiculescu M, Ionescu C, Stefan M., Hortopan M, Mandache E, Constantinescu I, Ismail G. Rom J Gastroenterology, 2000 Dec; 9(4): 12-15.
7. Tsokos GC. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2011; 365: 2110–2121.
8. Anders HJ, Rovin B: A pathophysiology-based approach to the diagnosis and treatment of lupus nephritis. Kidney Int 90: 493–501, 2016pmid:27378475.
9. Hans-Joachim Anders and Falk Hiepe. Treatment Options for Refractory Lupus Nephritis Clin J Am Soc Nephrol May 2019, 14 (5) 653-655; DOI: https://doi.org/10.2215/CJN.03230319.
10. Huang X, Chen W, Ren G, Zhao L, Guo J, Gong D, Zeng C, Hu W, Liu Z: Autologous hematopoietic stem cell transplantation for refractory lupus nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 14: 719–727, 2019.
11. Alexander T, Bondanza A, Muraro PA, Greco R, Saccardi R, Daikeler T, Kazmi M, Hawkey C, Simoes BP, Leblanc K, Fibbe WE, Moore J, Snarski E, Martin T, Hiepe F, Velardi A, Toubert A, Snowden JA, Farge D: SCT for severe autoimmune diseases: Consensus guidelines of the European Society for blood and marrow transplantation for immune monitoring and biobanking. Bone Marrow Transplant 50: 173–180, 2015pmid:25387090.
12. Jayne D, Passweg J, Marmont A, Farge D, Zhao X, Arnold R, Hiepe F, Lisukov I, Musso M, Ou-Yang J, Marsh J, Wulffraat N, Besalduch J, Bingham SJ, Emery P, Brune M, Fassas A, Faulkner L, Ferster A, Fiehn C, Fouillard L, Geromin A, Greinix H, Rabusin M, Saccardi R, Schneider P, Zintl F, Gratwohl A, Tyndall A; European Group for Blood and Marrow Transplantation; European League Against Rheumatism Registry: Autologous stem cell transplantation for systemic lupus erythematosus. Lupus 13: 168–176, 2004pmid:15119545.