• Home
  • Ce e nou în literatura de specialitate

Ce e nou în literatura de specialitate

Material redactat de Prof. Dr. Simona Ruță și echipa de studenți voluntari: Cosmina Stoican, Silvia Dumitriu, Ana Balan, Sorina Cocolea, Gabriel Dumitru și George Georgescu.

Reacții adverse foarte rare, dar de mare severitate, apărute după vaccinuri SARS CoV-2 bazate pe vectori adenovirali

Reacții adverse foarte severe (tromboze atipice de vase mari cerebrale sau mezenterice însoțite de  trombocitopenie) au  fost raportate în UE la persoane tinere, în special de sex feminin, la 1-2 saptamani de la administrarea vaccinului produs de Astra Zeneca (gena pentru forma completa a proteinei Spike SARS CoV-2 livrată printr-un vector adenoviral de la cimpanzeu) precum  și a vaccinului produs de Johnson&Johnson (gena pentru forma completa a proteinei Spike SARS CoV-2, stabilizata in conformație prefuziune,  livrată printr-un vector adenoviral uman rAd26). Kupferschmidt K, Vogel G. A rare clotting disorder may cloud the world’s hopes for AstraZeneca’s COVID-19 vaccine. Science 2021,https://www.sciencemag.org/news/2021/03/rare-clotting-disorder-may-cloud-worlds-hopes-astrazenecas-covid-19-vaccine. Similitudinile de prezentare sugerează o potențială legătură cu vectorul adenoviral. Astfel de reacții adverse nu au fost raportate până în prezent pentru vaccinurile bazate pe ARNm (după 184 milioane de doze administrate global).

În prezent, incidența trombozelor atipice de vase cerebrale (în special de sinusuri venoase cerebrale) sau abdominale (în special de vena splanhnica) însoțite de  trombocitopenie este de: 15 cazuri din 8 milioane doze administrate pt J&J  și 222 cazuri din 34 milioane doze AZ. Cele doua vaccinuri utilizează vectori distincti filogenetic și din punct de vedere al caracteristicilor biologice (inclusiv al receptorilor utilizati),  și exprimă forme conformational diferite ale proteinei Spike. Sadoff J, et al. Thrombocytopenia after Ad26.COV2.S Vaccination — Response from the Manufacturer. NEJM April 16, 2021, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2106075 

Dupa o intrerupere temporara, CDC si FDA au recomandat reluarea administrării vaccinului J&J, fără limite de varsta, în ciuda faptului ca incidență este mai mare la femeile cu varsta <50 ani (7 per milion vs 0.9 per milion la cele peste 50 ani). https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/slides-2021-04-23.html

EMA recomanda în continuare administrarea vaccinului produs de Astra Zeneca (Vaxzevria). Decizia privind modul de administrare revine fiecarui stat membru UE, EMA a furnizat o reprezentare grafica a raportului risc-beneficiu pe diferite grupe de varsta  https://www.ema.europa.eu/en/documents/chmp-annex/annex-vaxzevria-art53-visual-risk-contextualisation_en.pdf

Trei articole apărute în NEJM analizează primele cazuri după administrarea vaccinului AZ și propun un mecanism imun asemanator trombozei asociate cu trombocitopenie indusa de heparina, cu apariția unor ac anti FP4-heparina. Denumirea propusă: trombocitopenie imună protrombotică indusă de vaccin (VIPIT – vaccine-induced prothrombotic immune thrombocytopenia).

Primul caz de tromboza si trombocitopenie  cu coagulare intravasculara diseminata după  vaccinul Ad26.COV2.S Johnson & Johnson apărut la o femeie de 48 ani, aflată în stare critică Muir KL, Kallam A, Koepsell SA, et al. Thrombotic Thrombocytopenia after Ad26.COV2.S Vaccination. NEJM April 14, 2021. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2105869

Mecanismul propus, un algoritm de screening și recomandări terapeutice sunt detaliate în https://gth-online.org/wp-content/uploads/2021/03/GTH_Stellungnahme_AstraZeneca_engl._3_22_2021.pdf 

Eficacitatea vaccinului J&J (Ad26.COV2.S)

Rezultatele studiului de fază 3 desfășurat de vaccinul J&J- vector adenoviral uman, serotip 26, incompetent replicativ,  ce poarta gena pentru proteina Spike SARS CoV-2, completa, stabilizata in conformatia prefuziune. Eficacitatea după o singura doza este maximă la 28 zile după administrare: 66% împotriva bolii moderat-severe și 85.4% împotriva bolii severe-critice la 28 zile. Eficacitate în Africa de Sud (>95% din tulpinile secventiate aparținând variantei B1.351.) 52.0% împotriva bolii moderat severe la 14 zile (64% la 28 zile), respectiv 73.1% împotriva bolii severe-critice la 14 zile și 81.7% la 28 zile. Reactogenitate moderată și tranzitorie. Sadoff J, Gray G, Vandebosch A, et al. Safety and Efficacy of Single-Dose Ad26.COV2.S Vaccine against Covid-19. NEJM Apr 22, 2021. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101544?query=featured_home

O singură de doză de vaccin pentru persoanele trecute prin infectia SARS CoV-2?

După administrarea unei singure doze de vaccin ARNm, persoanele care au trecut prin infecția cu SARS-CoV-2 dezvolta:

  • titruri de anticorpi mai ridicate, cu  capacitate neutralizanta mai inalta, comparativ cu cele fără istoric de infecție. Bradley T, et al. Antibody Responses after a Single Dose of SARS-CoV-2 mRNA Vaccine. N Engl J Med. 2021;10.1056/NEJMc2102051. doi:10.1056/NEJMc2102051 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2102051 Krammer F, et al. Antibody Responses in Seropositive Persons after a Single Dose of SARS-CoV-2 mRNA Vaccine. New England Journal of Medicine. 2021 Mar 10.DOI: 10.1056/NEJMc2101667
  • anticorpi neutralizanti împotriva tuturor variantelor circulante, inclusiv B.1.351, originara din Africa de Sud, varianta creditata cu capacitatea de a evada de sub supravegherea răspunsului imun. Lustig Y, et al. Neutralizing Response against Variants after SARS-CoV-2 Infection and One Dose of BNT162b2. NEJM April 7, 2021. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2104036?query=featured_home

 Un viitor vaccin bazat pe secvența proteinei spike din varianta B1.351?

Infecția cu varianta B.1.351 (originara din Africa de Sud) stimuleaza sinteza de anticorpilor cu acțiune larg neutralizanta (inclusiv împotriva variantei P.1 originara din Brazilia și a variantelor originale). Viitoare vaccinuri construite pe secvența proteina spike din varianta B.1.351 pot fi candidați promițători pentru un eventual booster la schema actuala de vaccinare. Moyo-Gwete T, et al. Cross-Reactive Neutralizing Antibody Responses Elicited by SARS-CoV-2 501Y.V2 (B.1.351). NEJM April 7, 2021. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2104192?query=featured_home; Wibmer CK, Aet al. SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African COVID-19 donor plasma. Nat Med. 2021 Apr;27(4):622-625. doi: 10.1038/s41591-021-01285-x. Epub 2021 Mar 2. PMID: 33654292.

Vaccinul ARNm (Pfizer) este eficient impotriva variantelor virale 

In Israel, un program extins de testare rt-PCR, plus o supraveghere atenta si prioritizarea vaccinarii în centrele de ingrijiri previn raspandirea variantei B1.1.17 , in ciuda transmisibilitatii sale mai mari. Munitz A, Yechezkel M, Dickstein Y. BNT162b2 Vaccination Effectively Prevents the Rapid Rise of SARS-CoV-2 Variant B.1.1.7 in high risk populations in Israel. Cell Rep Med April 17, 2021. https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(21)00080-X

Un focar de COVID-19, determinat de o nouă varianta SARS CoV-2 (R1- cu mutații multiple în proteina S, inclusiv E484- creditata cu posibilitatea evadarii de sub supravegherea răspunsul imun), apărut într-un centru de ingrijire. Rezidentii centrelor și personalul medical nevaccinati au avut risc de 3, respectiv 4.1 ori mai mare de infecție comparativ cu cei vaccinati. Vaccinul  ARNm (Pfizer) a arătat o protectie de 86.5% împotriva bolii  simptomatice între rezidenti și  87.1% între cadrele medicale. Trei rezidenti au decedat, dintre care 2 erau nevaccinati (eficacitatea vaccinului 94%). Cavanaugh AM, et al. COVID-19 Outbreak Associated with a SARS-CoV-2 R.1 Lineage Variant in a Skilled Nursing Facility After Vaccination Program — Kentucky, March 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 21 April 2021. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7017e2.htm?s_cid=mm7017e2_w#suggestedcitation

Vaccinurile ARNm au eficiență mare în viata reala

Programul național de vaccinare din Israel a determinat scăderea semnificativă a cazurilor simptomatice, a procentului de teste pozitive și a spitalizarilor. Cele mai vizibile rezultate au fost în randul celor >60 ani, la care s-a obținut o acoperire vaccinala de 85%. Astfel de rezultate nu au fost obținute în cursul lockdown-urilor anterioare. Rossman H, Shilo S, Meir T, et al. COVID-19 dynamics after a national immunization program in Israel. Nat Med April 19, 2021. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01337-2

Un studiu prospectiv privind vaccinurile BNT162b2 și mRNA-1273 administrate personalului medical/lucrătorilor din domenii esențiale indică o eficacitate de 80% după prima doză, respectiv de 90% după completarea ambelor doze. În rândul celor care au făcut infectia post vaccinare,  numai 10.7% au avut infecții asimptomatice, iar dintre cei simptomatici numai 22,9% au avut nevoie de spitalizare; nu au existat decese. Thompson MG, et al. Interim Estimates of Vaccine Effectiveness of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 Vaccines in Preventing SARS-CoV-2 Infection Among Health Care Personnel, First Responders, and Other Essential and Frontline Workers — Eight U.S. Locations, December 2020–March 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:495–500. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7013e3

Infecția cu SARS-CoV-2 după vaccinare completa este foarte rară

În SUA, din 36.659 persoane vaccinate cu cel puțin o doză de vaccin ARNm (mRNA-1273 și BNT162b2) numai 379 de persoane au avut un test pozitiv pentru SARS-CoV-2, majoritatea (71%) în primele 2 săptămâni de la prima doză. După două doze de vaccin, numai 37 de persoane au avut un test PCR pozitiv, 22 dintre acestea în intervalul 1-7 zile după rapel. În cohorta respectivă, riscul absolut calculat pentru infecția cu SARS-CoV-2 post vaccinare a fost de 1,19% la personalul medical de la Universitatea din California, San Diego și 0,97%  la cei de la Universitatea din California, Los Angeles. Keehner J, et al. SARS-CoV-2 Infection after Vaccination in Health Care Workers in California. N Engl J Med 2021, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2101927. Totuși, infectii pot sa apară, chiar în prezența unor titruri înalte de anticorpi neutralizanti, produse de variante virale încă necaracterizate, înrudite, dar totuși distincte fata de  B.1.1.7 (UK) și B.1.526 (California). Hacisuleyman E, Hale H, Saito Y, et al. Vaccine Breakthrough Infections with SARS-CoV-2 Variants. NEJM April 21, 2021.

Infectii SARS CoV 2 la animale pot genera variante care eludează răspunsul imun

Mutații frecvent întâlnite în proteina Spike a izolatelor SARS- CoV- 2 de la nurci au fost compatibile cu intrarea eficientă în celulele umane. O mutație-Y453F a redus capacitatea neutralizanta a anticorpilor monoclonali (casirivimab) și plasmei de la pacienții cu COVID-19. Este necesară monitorizarea infectiilor la nurci și alte specii de animale (sălbatice sau domestice) susceptibile care pot realiza amplificarea și modificarea proprietăților biologice ale SARS-CoV-2. Hoffmann M, et al. SARS-CoV-2 mutations acquired in mink reduce antibody-mediated neutralization. Cell Report, April 2, 2021. 109017. https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00331-4

Stabilitatea noilor variante SARS-CoV-2 în aerosoli

Stabilitatea SARS-CoV-2 în aerosoli nu variază foarte mult între liniile circulante, ceea ce sugerează că transmisibilitatea crescută a noilor variante virale nu se datorează supraviețuirii mai lungi în mediul exterior. Schuit M, et al. The stability of an isolate of the SARS-CoV-2 B.1.1.7 lineage in aerosols is similar to three earlier isolates. J Inf Dis April 2, 2021, jiab171, https://academic.oup.com/jid/advance-article/doi/10.1093/infdis/jiab171/6209391?searchresult=1

Caracterizarea variantei P1, originara din Brazilia

A treia varianta virala care produce ingrijorare (VOC) este linia P1, care a apărut în regiunea amazoniana Manaus, in septembrie 2020. Varianta prezinta 17 mutatii, inclusiv 3 mutatii in gena Spike (K417T, E484K si N501Y) asociate cu cresterea afinitatii fata de receptor si posibilitatea evadarii de sub supravegherea răspunsului imun. Varianta ar putea avea transmisibilitate de 1.7-2.4 ori mai mare decat variantele circulante anterior, iar protectia împotriva reinfectiilor cu aceasta varianta este de numai  54–79%. Faria NR, Mellan TA, Whittaker C, et al. Genomics and epidemiology of the P.1 SARS-CoV-2 lineage in Manaus, Brazil. Science  14 Apr 2021: eabh2644. https://science.sciencemag.org/content/early/2021/04/13/science.abh2644

Persistența anticorpilor post vaccinare

Anticorpii indusi de vaccinul ARNm produs de Moderna persista la 6 luni după administrarea rapelului. Doria-Rose N, et al. Antibody Persistence through 6 Months after the Second Dose of mRNA-1273 Vaccine for Covid-19. N Engl J Med. 2021 Apr 6. PubMed: https://pubmed.gov/33822494. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2103916

Long COVID (PASC- post acute sequelae of SARS CoV-2 infection)

Cea mai largă baza de date despre efectele COVID-19 după infectia acuta: în primele 30 zile de după boala pacienții dezvolta sechele pulmonare si extrapulmonare variate (inclusiv afectari neurocognitive, perturbări ale stării mentale, tulburări metabolice, boli cardiovasculare, gastrointestinale, astenie, dureri musculare si articulare, anemie), au risc mai mare de deces și utilizează frecvent medicatie antialgica, antidepresiva, anxiolitica, antihipertensiva și hipoglicemianta. Al-Aly Z, Xie Y, Bowe B. High-dimensional characterization of post-acute sequalae of COVID-19. Nature April 22, 2021. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03553-9

La 6 luni post-infectie SARS CoV 2,  incidența unei afectiuni neurologice sau psihiatrice,  estimată într-un lot de 236,379 pacienți a fost de 34%, pentru 13% dintre pacienți acesta a fost primul  diagnostic de acest tip. Riscul relativ este mai mare decat în cazul gripei (1.44) sau alte infectii de tract respirator (1.16) și este mai ridicat la cei cu forme severe de COVID 19 în antecedente.  Taquet M, et al. 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry April 06, 2021. https://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(21)00084-5/fulltext

Cand se poate întrerupe izolarea persoanelor infectate SARS CoV-2?

Într-un studiu retrospectiv realizat în cadrul programului de sanatate din campusul închis NBA din SUA, persoanele trecute prin infectia SARS CoV 2 care au continuat sa aiba teste Rt- PCR pozitive după întreruperea izolării (1% din 3648 participanți, cu Ct intre 30-37) nu au fost contagioase  pentru alții, în ciuda unor expuneri apropiate, fără masca, în încăperi închise. Aceste date susțin recomandările CDC, potrivit cărora izolarea poate fi întreruptă după 10 zile, fără obligativitatea unui test rt-PCR negativ.  Mack CD, et al. SARS-CoV-2 Transmission Risk Among National Basketball Association Players, Staff, and Vendors Exposed to Individuals With Positive Test Results After COVID-19 Recovery During the 2020 Regular and Postseason. JAMA Intern Med April 22, 2021. https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2779287?resultClick=1

Recomandările CDC privind populația vaccinată

  • Persoanele care au finalizat procesul de vaccinare (după două săptămâni de la efectuarea rapelului) pot participa la intalniri în exterior și în interior, cu alte persoane vaccinate, fără mască
  • Aceste persoane pot interacționa fără mască și fără distanțare socială în locații interioare cu un număr mic de persoane nevaccinate ce provin din altă gospodărie, care nu prezintă factori de risc pentru forma severă de COVID-19 (vârstnici, femei gravide etc.)
  • În cazul în care persoanele vaccinate complet intră în contact cu un caz confirmat, acestea nu trebuie să recurgă la măsuri de carantinare sau să se testeze, atat timp cat raman asimptomatice
  • Totuși, aceste persoane trebuie să respecte distanțarea socială și să poarte mască în public sau atunci cand intra în contact cu populația la risc, să evite reuniunile ample și să se testeze obligatoriu  în cazul în care apar simptome de COVID-19.
  • Persoanele imunocompromise trebuie să consulte medicul cu privire la aceste recomandări, chiar dacă sunt complet vaccinate.
  • pentru rezidenții centrelor de ingrijire exista o serie de recomandări în funcție de nivelul răspândirii virusului în comunitate. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/more/fully-vaccinated-people.html

Vaccinurile ARNm raman eficiente împotriva noilor variante virale. Vaccinarea asigura cross- neutralizare, dar cu eficacitate mai redusă în special împotriva variantei B 1.351, din Africa de Sud. Vaccinarea celor infectați anterior determina răspunsuri larg neutralizante împotriva tuturor variantelor circulante  Stamatatos L, et al. mRNA vaccination boosts cross-variant neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection Science. 2021;eabg9175. doi:10.1126/science.abg9175

In schimb, vaccinul ChAdOx1 (Astra Zeneca), bazat pe un vector adenoviral de la cimpanzeu, are eficacitate scăzută împotriva variantei B1.351 (Africa de Sud)- protecție de numai 10,4% împotriva acestei variante virale. Totuși, nu au fost înregistrate forme severe de boala. Madhi, Shabir A et al. “Efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19 Vaccine against the B.1.351 Variant.” The New England journal of medicine, 10.1056/NEJMoa2102214. 16 Mar. 2021, doi:10.1056/NEJMoa2102214

După infectia naturala, reinfectiile SARS CoV-2 sunt rare. Într-un studiu larg din Danemarca, care a inclus 533 381  persoane testate in primul val (martie- mai 2020), protecția împotriva unei reinfecții cu SARS-CoV-2 a fost de 80,5% (95% CI: 75.4–84.5). Dintre cele 11 727 persoane PCR pozitive în primul val (2.20%), numai  72  (0,65%) s-au reinfectat în valul 2  (înainte de iunie 2020). Gradul de protectie a fost însă mai scăzut în randul celor >65 ani - 47.1% (95% CI 24·7–62·8). Rata de reinfecție a fost calculata la 8 la 100.000 de persoane peste 65 de ani, vs 4-6 la 100000 de persoane din grupele de vârste mai tinere. Hansen, C.H., Assessment of protection against reinfection with SARS-CoV-2 among 4 million PCR-tested individuals in Denmark in 2020: a population-level observational study. The Lancet 2021.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00575-4 

Un alt design pentru viitoare vaccinuri SARS CoV-2?

Un subset de anticorpi monoclonali umani, derivat din limfocite B de memorie, recunoaște domeniul N-terminal al proteinei Spike și neutralizează SARS-CoV-2 cu eficienta maximă, evidențiind importanța altor epitopi ai proteinei Spike (în afara domeniului de legare al receptorului) in neutralizare și implicit in designul vaccinurilor. McCallum M, De Marco a, Lempp FA, et al. N-terminal domain antigenic mapping reveals a site of vulnerability for SARS-CoV-2. Cell 2021, published 16 March. Full text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.028

Impactul  invatamantului on line/hibrid asupra sanatatii mentale a copiilor. În familiile cu copii care urmează școala on line/în sistem hibrid în pandemie exista  un risc mai mare de apariție a  unor probleme de sănătate mentală, emoțională și fizică. Verlenden JV, et al. Association of Children’s Mode of School Instruction with Child and Parent Experiences and Well-Being During the COVID-19 Pandemic — COVID Experiences Survey, United States, October 8–November 13, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:369–376. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7011a1

Răspunsuri imune distincte după infectia SARS CoV-2 la copii și la adulți. Seruri recoltate înainte de pandemie de la persoane sănătoase pot prezenta niveluri moderate de anticorpi cross-reactivi cu SARS-CoV-2, dar non-neutralizanți. Varstnicii prezinta titruri mai importante de ac cross-reactivi de tip IgA și IgG, în timp ce copiii au mai frecvent anticorpi de tip IgM, ceea ce sugerează mai puține expuneri la coronavirusuri, cu un răspuns imun mai puțin experimentat, dar cu reactivitate mai largă.  Selva, K.J., et al. Systems serology detects functionally distinct coronavirus antibody features in children and elderly. Nat Commun 12, 2037 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-22236-7Martie 2021

Noile variante virale circulante sunt rezistente la acțiunea anticorpilor monoclonali administrată în monoterapie. În ultima perioadă, evoluția pandemiei a fost modificată de apariția unor noi variante circulante care s-au transmis rapid la nivelul populației și care ridică probleme privind eficiența vaccinurilor dezvoltate și a terapiei cu anticorpi. In vitro, capacitatea neutralizanta a  anticorpilor monoclonali este diminuată în cazul unor variantelor cu mutații ce permit evadarea de sub raspunsul imun, ceea ce impune utilizarea exclusiva a acestora in combinatii. este necesara identificarea unor anticorpi monoclonali cu o potență mai mare având ca țintă regiuni conservate din structura spike. Chen, R.E., et al. Resistance of SARS-CoV-2 variants to neutralization by monoclonal and serum-derived polyclonal antibodies. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01294-w 

Ivermectina nu ameliorează starea clinică a pacienților cu formă moderată de COVID-19. Ivermectina, un medicament antiparazitar care in vitro și la modelele animale a demonstrat efecte antivirale împotriva SARS-CoV-2, nu s-a asociat cu o rezoluție mai rapidă a simptomatologiei la pacienții cu forme moderate de COVID-19 López-Medina E et al. Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online March 04, 2021. doi:10.1001/jama.2021.3071

Enoxaparina este asociată cu rate de mortalitate mai scăzute decât heparina nefracționată la pacienții spitalizați cu COVID-19. În coagulopatia asociată COVID-19, mortalitatea la 28 zile este mai mare pentru heparina nefracționată decât pentru enoxaparină. Pawlowski C et al. Enoxaparin Is Associated with Lower Rates of Mortality than Unfractionated Heparin in Hospitalized COVID-19 Patients. The Lancet EClinicalMedicine 33: 100774, 2021. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2589537021000547 

Eficacitatea favipiravirului în primele stadii ale infectiei SARS-CoV-2 

Pe un model animal (hamsteri), favipiravirul are un efect antiviral dependent de doză, mai ales când tratamentul este inițiat înainte sau simultan cu infectarea, cand determina scăderea titrului viral la nivel pulmonar și ameliorarea bolii. Driouich JS, Cochin M, Lingas G. et al. Favipiravir antiviral efficacy against SARS-CoV-2 in a hamster model. Nat Commun 2021, 12, 1735. https://www.nature.com/articles/s41467-021-21992-w

Clofazimina -un candidat potențial pentru tratamentul sau profilaxia infectiei cu coronavirusuri?

În studii in vitro, Clofazimina, un antibiotic utilizat în tratamentul leprei, cu profil de siguranță favorabil; a demonstrat  proprietăți antivirale prin inhibarea fuziunii celulare mediate de proteina spike a coronavirusurilor și prin inhibarea activității helicazei. La hamsteri s-a observat că administrarea profilactică sau terapeutică a redus semnificativ titrurile virale la nivel pulmonar și a ameliorat  inflamația. Yuan S, et al. Clofazimine broadly inhibits coronaviruses including SARS-CoV-2. Nature March 16, 2021). https://www.nature.com/articles/s41586-021-03431-4

FDA a aprobat pe 27 februarie 2021 vaccinul produs de Janssen Pharmaceutical, o companie Johnson&Johnson. 

Vaccinul J&J consta într-un vector adenoviral uman recombinant, incompetent replicativ-Ad26, care livrează gena pentru proteina spike SARS CoV-2 în conformatia prefuziune. Vaccinul este aprobat pentru utilizare la adultii>18 ani, cu administrare în doza unica, injectabil intramuscular, și poate fi păstrat la 2-8 C pentru 3 luni. Eficacitatea vaccinului:

  •  împotriva bolii moderate-severe 66.1%,  la 14 zile post vaccinare, relativ constanta la 28 zile post vaccinare,  influențată de variantele virale circulante în aria respectivă (74% US, 66% Brazilia, 52% Africa de Sud).
  • împotriva bolii severe-critice 76.7%, crește până la 85.4% la 28 zile post vaccinare și este similară în toate regiunile geografice.
  • mai scăzută la persoanele >60 ani cu comorbidități asociate (însă numărul participantilor este relativ limitat).

Profilul de siguranta este buna, cu efecte adverse locale de intensitate mica sau moderata comune (cel mai frecvent durere la locul injectării) și sistemice (cefalee, oboseala, mialgii, greață, febră), mai ales la tineri. Alte efecte adverse potențiale cu frecvență extrem de redusă: evenimente tromboembolice, tinitus, urticarie, convulsii.  Vaccinul este testat în studii clinice și într-o schema de administrare cu 2 doze la interval de 56 zile. https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee-february-26-2021-meeting-announcement#event-materials; https://www.fda.gov/media/146304/download

Date din studiile preliminare ale acestui vaccin au fost prezentate în noutățile lunilor decembrie 2020 și ianuarie 2021.

Eficacitatea și profilul de siguranta al vaccinurilor ARNm în viața reală

În Israel, programul național de vaccinare  a populației cu vârsta >16 ani, folosind vaccinul ARNm produs de Pfizer a arătat rezultate similare celor obținute în studiile clinice:

  •  au fost înregistrate reduceri substanțiale ale ratei infecțiilor simptomatice cu SARS-CoV-2 în randul personalului medical: de 30% în intervalul 1-14 zile și de 75% în intervalul  15-28 zile post vaccinare. Amit S. et al. Early rate reductions of SARS-CoV-2 infection and COVID-19 in BNT162b2 vaccine recipients. Lancet 2021. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00448-7/fulltext
  • după vaccinarea a > 1 milion de persoane, eficienta estimată:
    •  la 7 zile de la prima doză:  46% pentru preventia infectiei documentate, 57% pentru COVID simptomatic, 62% pentru formele severe, 74% pentru spitalizare, 72% pentru deces, iar începând  cu 7 zile
    • după doza 2 eficienta creste la 92% pentru preventia infectiei documentate, 94% pentru COVID simptomatic, 92% pentru formele severe, 87% pentru spitalizare. Vaccinul are eficacitate de 72% pentru preventia deceselor asociate COVID-19. Eficacitatea este similară la toate grupele de varsta, ușor mai scăzută la persoanele cu comorbiditati multiple. Dagan N, et al. BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting. NEJM 2021. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101765

În Marea Britanie datele preliminare arată ca vaccinul Pfizer-BioNTech este eficient  împotriva infectiilor simptomatice, scade riscul de spitalizare și mortalitatea asociată COVID-19. Analiza Public Health England sugerează o reducere de peste 50% în cazurile simptomatice chiar și la persoanele >80 ani și la cei aflați în centre de îngrijire la cca 3 saptamani după prima doză. Aceste rezultate sunt obținute în condițiile circulației intensive a variantei B1.1.7 în UK. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/963532/COVID19_vaccine_effectiveness_surveillance_report_February_2021_FINAL.pdf . Intr-un preprint, datele studiului SIREN (Sarscov2 Immunity and REinfection EvaluatioN), desfășurat la personalul medical sugerează o protectie de 72% după prima doză de vaccin. Hall V, et al. Effectiveness of BNT162b2 mRNA vaccine against infection and COVID-19 vaccine coverage in healthcare workers in England, multicentre prospective cohort study (the SIREN study). https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3790399

În SUA, după administrarea a 13.8 milioane de doze din vaccinurile ARNm (Pfizer-BioNTech și Moderna) profilul de siguranță post-autorizare este încurajator. Peste 90.9% din raportarile reacțiilor adverse au fost pentru reacții locale și sistemice de intensitate moderata, tranzitorii, care au survenit mai frecvent la tineri și după cea de-a doua doză.  Frecvența reacțiilor anafilactice (4.5 cazuri per milion de doze) a fost în limitele înregistrate pentru alte vaccinuri: gripal (1.4 per milion), pneumococic polizaharidic (2.5 per milion), viu atenuat anti herpes zoster (9.6 per million). Gee J, et al. First Month of COVID-19 Vaccine Safety Monitoring — United States, December 14, 2020–January 13, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 19 February 2021. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7008e3external icon.

Pot fi folosite mai eficient dozele disponibile de vaccinuri? 

  • Pentru vaccinul produs de Astra Zeneca, analize preliminare ale datelor din mai multe studii clinice au arătat că eficacitatea după o singură doză standard este de 76%, iar protecția se menține incepand cu ziua 22 post-vaccinare, pe o perioada inițială de 3 luni. La participantii care au primit 2 doze eficacitatea a fost mai mare și  titrurile de anticorpi au fost mai ridicate în cazul unui interval mai lung intre doze (eficacitate 81·3% la interval  ≥12 saptamani vs  55·1%  la interval <6 saptamani). Voysey M, et. al.  Single-dose administration and the influence of the timing of the booster dose on immunogenicity and efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine: a pooled analysis of four randomised trials. Lancet. 2021 S0140-6736(21)00432-3. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00432-3.
  • Pot fi administrate doze mai mici de vaccin? Vaccinul produs de Moderna este la fel de imunogen atunci când e administrat în două doze standard (100 μg ARNm) sau în doua jumătăți de doză  (50 μg ARNm) la participanții cu vârsta>  18 ani. Chua L, et al. A preliminary report of a randomized controlled phase 2 trial of the safety and immunogenicity of mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. Vaccine 2021, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X21001535?via%3Dihub 

Sunt vaccinurile eficiente împotriva noilor variante virale circulante?

Deși eficacitatea vaccinurilor ARNm se menține și în cazul variantelor noi, activitatea neutralizanta scade, în special în cazul variantei din Africa de Sud.

  • Date in vitro privind activitatea neutralizanta a serurilor obtinute post-vaccinare cu vaccinul Pfizer/BioNTech asupra unor pseudovirusuri ce poarta o parte sau întreaga constelație de mutații din varianta B.1.351, circulanta in Africa de Sud  -Liu Y, et al. Neutralizing Activity of BNT162b2-Elicited Serum – Preliminary Report. N Engl J Med. 2021 https://doi.org/10.1056/NEJMc2102017
  • Date in vitro privind activitatea neutralizanta a serurilor obtinute postvaccinare cu vaccinul produs de Moderna asupra unor pseudovirusuri ce poarta o parte sau toate  mutatiile caracteristice mai multor variante virale circulante Wu K, et al. Serum Neutralizing Activity Elicited by mRNA-1273 Vaccine – Preliminary Report. N Engl J Med. 2021 https://doi.org/10.1056/NEJMc2102179
  • Date in vitro asupra activității neutralizante si  numarului de celule B de memorie specifice anti RBD SARS CoV-2 la 8 saptamani dupa administrarea unui vaccin ARNm (6 Pfizer; 14 Moderna). Variantele SARS CoV-2 ce conțin mutatiile E484K sau  N501Y sau combinatia de mutații  K417N:E484K:N501Y sunt neutralizate mai puțin eficient. Wang Z, et al. mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants. Nature 2021 https://www.nature.com/articles/s41586-021-03324-6
  • Date comparative in vitro între eficacitatea anticorpilor monoclonali, a serurilor de la persoane care au trecut prin boala, a serurilor de la persoane vaccinate cu vaccinul produs de Pfizer și de la persoane vaccinate cu vaccinul produs de Astra Zeneca asupra  variantei B.1.351, circulante în Africa de Sud. O analiza structura- funcție arată ca mutații la nivelul domeniului de legare a receptorilor (în special E484K, dar și combinatia K417N și N501Y) permit evadarea de sub supravegherea răspunsului imun, astfel incat infectiile anterioare și unele vaccinuri oferă protecție limitată împotriva acestei variante. Zhou, D., et al Evidence of escape of SARS-CoV-2 variant B.1.351 from natural and vaccine induced sera, Cell (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.037   

Care este mecanismul prin care variantele virale pot eluda răspunsul imun? 

  • Deleții recurente în anumite regiuni din gena spike, ce codifica epitopi importanți pentru virus neutralizare, accelereaza evolutia antigenica a SARS CoV-2 și genereaza variante cu avantaje selective ce pot evada de sub supravegherea răspunsului imun. McCarthy KR, et al. Recurrent deletions in the SARS-CoV-2 spike glycoprotein drive antibody escape. Science 2021, https://science.sciencemag.org/content/early/2021/02/02/science.abf695
  • La pacienții imunosupresați, cu infectii SARS CoV-2 persistente, tratamentul cu plasmă convalescentă poate selecta noi variante virale cu susceptibilitate scăzută la neutralizare.  Această terapie determină shift larg și dinamic al populației virale, cu emergența unei tulpini ce conține mutațiile D796H în subunitatea S2 și ΔH69/ΔV70 în domeniul N-terminal al subunității S1 din proteina spike. Kemp SA, et al. SARS-CoV-2 evolution during treatment of chronic infection. Nature 2021, https://www.nature.com/articles/s41586-021-03291-y

Despre utilitatea unui inhibitor de receptor IL6- Tocilizumab

Tocilizumab, un inhibitor de receptor IL6 s- a dovedit eficient în studiul RECOVERY și într-un  studiu randomizat, adaptativ (REMAP-CAP) pe 800 de adulți cu forme severe de COVID-19, scazand mortalitatea intraspitaliceasca și perioada în care este necesar suportul respirator sau cardiovascular. Totuși într-un alt studiu randomizat (COVACTA) pe 400 pacienți spitalizați cu pneumonie severă COVID 19  statusul clinic și mortalitatea la 28 de zile nu au fost modificate. Momentul administrarii si utilizarea concomitenta de glucocorticoizi influenteaza eficacitatea tocilizumabului. The REMAP-CAP Investigators. Interleukin-6 receptor antagonists in critically ill patients with Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2100433; Rosas IO, Bräu N, Waters M, et al. Tocilizumab in hospitalized patients with severe Covid-19 pneumonia. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2028700.

Azitromicina este ineficienta în cazurile de COVID-19.

Azithromicina nu crește rata de supraviețuire la pacienții internați cu COVID-19. Adminstrarea azitromicinei trebuie limitată pentru cazurile de suprainfectii bacteriene. i RECOVERY Collaborative Group. Azithromycin in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet 2021, published 2 February. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00149-5

Studii preliminare asupra unor noi compuși pentru tratamentul și profilaxia infectiei SARS CoV-2 

  • Un antiviral cu spectru larg administrat oral inhiba masiv replicarea SARS CoV-2 pe un model experimental reprezentat de soareci cu plamani umani ce sustine replicarea in vitro a tuturor coronavirusurilor inalt patogene (SARS-CoV, MERS-CoV si SARS-CoV-2).  EIDD-2801, un antiviral cu spectru larg administrat oral, scade masiv replicarea virala si in prezent este testat in studii clinice de faza 2/ 3 atat pin scop terapeutic cat si profilactic, pre-expunere. Wahl, A.,et al. SARS-CoV-2 infection is effectively treated and prevented by EIDD-2801. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w
  • Un lipopeptid specific SARS-CoV-2, inhibitor al fuziunii virusului cu celula țintă, este un antiviral promițător pentru profilaxia pre-expunere și imediat post-expunere. Administrarea intranazală zilnică la dihori a prevenit complet infectia în condiții de convietuire timp de 24 de ore într-un spațiu cu animale infectate.  de Vries RD, et al. Intranasal fusion inhibitory lipopeptide prevents direct-contact SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Science 2021, https://doi.org/10.1126/science.abf4896

Sunt posibile noi traversări ale barierei de specie pentru SARS CoV-2?

În crescătorii de nurci au fost înregistrate izbucniri epidemice de infectii cu SARS CoV-2. Nurci capturate in jurul acestor ferme prezinta titruri inalte de anticorpi, sugerand posibile căi de transmitere a virusului către fauna salbatica. Shriner SA et al. SARS-CoV-2 exposure in escaped mink, Utah, USA. Emerg Infect Dis. 2021 https://doi.org/10.3201/eid2703.204444

Moștenire benefică de la omul din Neanderthal

Un haplotip pe cromozomul 12, moștenit de la  oamenii din Neanderthal este asociat a fost asociat cu o reducere de ∼22% a riscului relativ de a dezvolta o formă severă de COVID-19. Zeberg H, Pääbo S. A genomic region associated with protection against severe COVID-19 is inherited from Neandertals. PNAS 2021, https://www.pnas.org/content/118/9/e2026309118

În plus, o izoforma a OAS1 (oligoadenilat sintetaza!), gena activata de interferoni, ce codifica proteine importante pentru activitatea antivirala a acestora, mostenita de la oamenii din Neanderthal, exprimată la nivel crescut, este asociată cu un risc scăzut de forme severe de COVID-19.  Zhou S, et al. A Neanderthal OAS1 isoform protects individuals of European ancestry against COVID-19 susceptibility and severity. Nat Medicine 2021,https://www.nature.com/articles/s41591-021-01281-1

Metode de îmbunătățire a protecției oferite de mastile medicale.

Imaginile sunt mai sugestive decât cuvintele. Brooks JT, et al. Maximizing Fit for Cloth and Medical Procedure Masks to Improve Performance and Reduce SARS-CoV-2 Transmission and Exposure, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 10 February 2021. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7007e1

Al treilea vaccin anti SARS CoV-2 autorizat în Uniunea Europeană. Vaccinul produs de Astra Zeneca/Universitatea Oxford, bazat pe un vector adenoviral de la cimpanzeu ce livrează gena spike a SARS CoV 2 a primit o autorizație conditionata de punere pe piata de la EMA în ianuarie 2021.  Date preliminare despre siguranța și eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19, precum și analiza detaliată a răspunsului imun celular indus de vaccinarea cu o singură doză de ChAdOx1 nCoV-19 au fost publicate în noutățile lunii decembrie 2020.

Vaccinul se administrează în 2 doze separate de un interval variabil între 4-12 saptamani. Vaccinul are eficacitate globală de de 59.5% împotriva infectiei simptomatice, unele date susțin eficacitatea mai mare în cazul în care intervalul dintre doze este mai mare  Nu au fost integistrate cazuri de infectie severa si spitalizare la persoanele vaccinate. Datele privind utilizarea vaccinului la persoane peste 55 ani sunt limitate, astfel incat majoritatea țărilor, inclusiv România, recomanda administrarea sa numai la persoane cu varsta intre 18-55 ani. reactiile adverse sunt similare celor inregistrate pentru vaccinurile bazate pe ARNm, dar sunt mai putin frecvente la administrarea celei de-a 2 doze. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/covid-19-vaccine-astrazeneca-product-information-approved-chmp-29-january-2021-pending-endorsement_en.pdf

Intr-un preprint aparut pe 1 februarie eficacitatea vaccinului dupa o singura doza standard este de  76% (59%- 86%), intre zilele 22- 90 post vaccinare, iar protectia nu dispare dupa 3 luni de la vaccinare.  Voysey M, et al. Single Dose Administration, And The Influence Of The Timing Of The Booster Dose On Immunogenicity and Efficacy Of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) Vaccine. Lancet Preprints 2021, posted 1 February. https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3777268

Date preliminare extrem de promițătoare din studiul de fază 3 al vaccinului Sputnik V, dezvoltat în Rusia. Vaccinul Sputnik V (bazat pe vectori adenovirali heterologi, care livrează gena pentru forma completă a proteinei spike din SARS-CoV-2) are profil bun de siguranță și eficacitate de 91,6% împotriva infecției simptomatice. Vaccinul se administrează în 2 doze, la interval de 21 zile, și funcționează după strategia prime- boost (prima doză cu vector rAd26, iar cea de-a doua cu vector rAd5). Obiectivul primar al  studiului randomizat, dublu orb, multicentric, de fază 3, cu aproape 20.000 de participanți din Rusia (3:1 vaccin vs placebo) a fost protecția față de infecția simptomatică confirmată prin Rt-PCR începând cu 21 de zile după prima doză.  Au existat 16 cazuri de COVID-19 simptomatic în grupul vaccinat  (0.1% din 14 964 participanți) față de 62 de cazuri în grupul placebo (1·3% din  4902 participanți). Nu au existat cazuri de infecții moderate sau severe  la cei vaccinati, iar un nivel de protecție parțială pare să se instaleze începând cu 18 zile după prima doză. Eficacitatea este similară la persoanele de peste 60 de ani: 91,8% - date derivate din analiza a 2144 de participanți. Aceste rezultate au fost obținute cu formula lichidă a vaccinului care trebuie păstrată la –18°C, este în curs de evaluare și o formulă liofilizată, care se poate păstra la 2–8°C.

Logunov DY  et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia.Lancet. 2021; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00234-8

Alte doua vaccinuri sunt în curs de a înainta rezultatele finale ale studiilor clinice de faza 3 către autoritățile de reglementare: 

  • un vaccin dezvoltat de Novavax, bazat pe proteine virale spike recombinante trimerice, stabilizate  în conformația  prefuziune, inserate in nanoparticule termostabile. Rezultatele studiilor preclinice arata ca la șoareci, doze mici de NVX-CoV2373 administrat in formula adjuvantata (Matrix-M pe bază de saponină) induc un raspuns imun umoral si celular puternic, care blochează legarea receptorului hACE2, neutralizează virusul și protejează împotriva SARS-CoV-2, fără fenomene imunologice paradoxale. Tian, JH., et al. SARS-CoV-2 spike glycoprotein vaccine candidate NVX-CoV2373 immunogenicity in baboons and protection in mice. Nat Commun 12, 372 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-020-20653-8

Vaccinul dezvoltat de  Novavax,  își menține eficacitatea și asupra noilor variante de SARS CoV-2, în ciuda unei scaderi a activității  neutralizante (în special în cazul variantei apărute în Africa de Sud).  Vaccinul asigura protectie împotriva infectiei simptomatice în proporție de 85% în cazul varianteii britanice B 1.17, și cel mult 60% în cazul variantei B1.351 (501Y.V2) din Africa de Sud. Callaway E, Mallapaty S. Novavax offers first evidence that COVID vaccines protect people against variants. Nature 2021, https://www.nature.com/articles/d41586-021-00268-9

  • un vaccin dezvoltat de Johnson&Johnson, bazat pe un vector adenoviral uman Ad26 ce livrează gena pentru proteina spike în conformatia prefuziune. Rezultatele intermediare ale studiul de fază 1/2a arata ca vaccinul  este imunogen și are profil bun de siguranta.  Anticorpii neutralizanti sunt prezenti la >90% din participanti la 29 zile după prima doză de vaccin și la 100% în ziua 57, indiferent de doză sau vârstă. Titrul anticorpilor a rămas stabil cel puțin până în ziua 71. Între 76-83% din participanți au dezvoltat răspunsuri imune celulare putenice. Reacțiile adverse frecvente (fatigabilitate, cefalee, mialgii, febră și durere la locul injectării) sunt mai des întâlnite în categoria persoanelor cu vârste cuprinse între 18-55 ani, comparativ cu cele peste 65 de ani. Sadoff, J et al. "Interim Results of a Phase 1–2a Trial of Ad26. COV2. S Covid-19 Vaccine." New England Journal of Medicine (2021).https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034201

Frecvența reacțiilor alergice severe după administrarea vaccinului produs de Moderna. În perioada 21 Decembrie 2020-10 Ianuarie 2021 incidența șocului anafilactic la pacienții care au primit vaccinul bazat pe ARNm produs de Moderna a fost de 2.5 cazuri per milion:  din peste 4 milioane de de doze administrate au fost înregistrate 10 cazuri de șoc anafilactic, în  9 cazuri debutul fiind în primele 15 minute după administrare. Nu a fost înregistrat niciun deces.  CDC COVID-19, Response Team, and Food and Drug Administration. Allergic Reactions Including Anaphylaxis After Receipt of the First Dose of Moderna COVID-19 Vaccine-United States, December 21, 2020-January 10, 2021.MMWR. 70.4 (2021): 125-129. http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7004e1external icon

Ce știm despre neutralizarea variantelor SARS CoV-2 circulante?

Vaccinurile bazate pe ARNm par a proteja și împotriva noilor variantelor circulante, dar activitatea neutralizanta este mai scăzută.  Mai multe studii demonstrează menținerea capacității  neutralizante a anticorpilor induși de vaccinurile bazate pe ARNm împotriva noilor variantelor virale, cu eficacitate mai mare împotriva celei provenite din Marea Britanie și mai scăzută împotriva celei provenite din Africa de Sud.

Muik A et al. Neutralization of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 pseudovirus by BNT162b2 vaccine-elicited human sera https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.18.426984v1.full.pdf

Xuping Xie et al. Neutralization of SARS-CoV-2 spike 69/70 deletion, E484K, and N501Y variants by BNT162b2 vaccine-elicited sera. bioRxiv 2021.01.27.427998; doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.27.427998

In schimb, serurile provenite de la persoane aflate în convalescenta si anticorpii monoclonali folosiți în scop terapeutic par a fi mai puțin eficiente împotriva variantelor circulante.

Varianta SARS COV-2 circulanta în Africa de Sud evadează de sub supravegherea anticorpilor neutralizanți din plasma convalescentă, si a anticorpilor monoclonali relevanți din punct de vedere terapeutic, posibil facilitand reinfectiile. Wibmer CK et al. SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African COVID-19 donor plasma. Preprint. bioRxiv. 2021;2021.01.18.427166. Published 2021. doi:10.1101/2021.01.18.427166

Domeniul de legare la receptor (RBD) este o regiune imunodominanta și în același timp înalt variabila a proteinei spike SARS CoV-2. O mutație santinelă în RBD -N439K imbunatateste afinitatea de legare la receptorul hACE2, mentinand fitness-ul replicativ, dar  determina infecții cu evolutie clinica similară tulpinilor anterioare.  Mutația N439K conferă rezistență împotriva mai multor anticorpi monoclonali neutralizanți, și reduce activitatea serurilor policlonale de la persoanele în convalescenta. Thomson E, et al. Circulating SARS-CoV-2 spike N439K variants maintain fitness while evading antibody-mediated immunity. Cell 2021, published 28 January. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.037

Alte mutații au fost identificate în proteina Spike care atenuează capacitatea neutralizanta a serurilor convalescente (S477N) și a anticorpilor monoclonali (E484K). Liu Z. et al. Identification of SARS-CoV-2 spike mutations that attenuate monoclonal and serum antibody neutralization. Cell Host Microbe 2021, https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.01.014

Reinfecțiile cu SARS-CoV-2 sunt rare, dar contribuie la persistența virusului în comunitate. Un studiu amplu realizat pe un număr de peste 20000 de cadre medicale din Marea Britanie (SIREN), testate la 2-4 saptamani pentru infecții asimptomatice prin Rt-PCR și serologie, a identificat într-un interval de 5 luni numai 44 reinfecții posibile (majoritar mai ușoare). Dintre acestea un număr limitat pot sustine replicare virala cu incarcatura virala mare si pot transmite virusul altora. În 83% cazuri anticorpii asigura protectie împotriva reinfecțiilor pentru cel puțin 5 luni. Ledford H. COVID reinfections are unusual — but could still help the virus to spread. Nature 2021, https://www.nature.com/articles/d41586-021-00071-6

Creșterea incidenței COVID-19 în Manaus, Brazilia, în ciuda seroprevalenței crescute
După stabilizarea inițială a numărului de cazuri, majoritatea țărilor europene și asiatice au experimentat o nouă creștere concordantă cu proporția mare de persoane încă susceptibile la virus după primul val. În regiunea amazoniana Manaus din Brazilia un studiu la donatorii de sânge a arătat o seroprevalenta de 76% în Octombrie 2020, un nivel care ar depăși  pragul teoretic al imunității de colectivitate. Cu toate acestea în ianuarie 2021 a fost înregistrată o creștere abruptă a numărului de infectii (de 6 ori mai numeroase comparativ cu aceeași perioada din Decembrie 2020). În acest context se investigheaza mai multe explicații posibile, inclusiv scăderea titrurilor de anticorpi cu dispariția protecției și eventuale reinfecții cu noile variante circulante în Brazilia-liniile   P1 și P.2 (sublinie af B.1.128), care ar scăpa de sub supravegherea răspunsului imun. Sabino EC, B et al. Resurgence of COVID-19 in Manaus, Brazil, despite high seroprevalence. Lancet 2021, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(2n1)00183-5

Imunitate umorala persistenta  dupa infecția cu SARS-CoV-2. Într-o cohortă de 87 de indivizi analizați la doua intervale (1.3 luni și  6.2 luni postinfectie),  titrurile de anticorpi anti RBD (domeniul de legare al receptorului din proteina S) scad în timp, cu excepția anticorpilor IgA. Pe de altă parte, numărul limfocitelor B de memorie specifice RBD rămâne neschimbat, având un turnover la 6.2 luni și o capacitate de generare a unor anticorpi mai potenți și mai rezistenți la mutații RBD, ce demonstrează un răspuns umoral în continuă evoluție, compatibil cu persistenta antigenelor virale. Analiza biopsiilor intestinale obtinute de la  indivizi asimptomatici la 4 luni post-infectie a arătat persistentă acidului nucleic viral SARS CoV 2 și antigenelor virale la 7 din 14 voluntari. Gaebler, C., et al. Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03207-w

Blocarea mecanismelor imune protectoare în infecția severă COVID-19Infecția COVID-19 poate produce în unele cazuri o pleiadă de efecte sistemice, însă cei mai mulți pacienți trec prin simptome ușoare ale bolii. O analiză a răspunsului imun celular a evidențiat că pacienții cu simptome ușoare au prezentat un pattern coordonat al expresiei genelor stimulate de interferon (ISG) în toate celulele imune din periferie (monocite, neutrofile, trombocite), în timp ce la pacienții cu forme severe și efecte sistemice ale infectiei expresia ISG este absentă, în ciuda existenței unor  titruri de anticorpi mult mai ridicate. Anticorpii blochează funcțional răspunsul la interferon și expresia ISG în celulele imune, contribuind la dereglarea răspunsului imun și evolutia severă a bolii.  Combes AJ, et al. Global absence and targeting of protective immune states in severe COVID-19. Nature 2021, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03234-7

Efectul terapiei cu combinații de anticorpi monoclonali la pacienții cu forme medii-moderate de COVID-19. Într-un studiu randomizat cu 3 brațe, la pacienții cu simptomatologie medie sau moderată, tratați în ambulator, terapia combinată cu bemlanivimab și etesevimab determină scăderea semnificativă a încărcăturii virale, comparativ cu monoterapia cu bemlanivimab și respectiv placebo. Gottlieb, RL., et al. "Effect of Bamlanivimab as Monotherapy or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial." JAMA (2021), https://doi.org/10.1001/jama.2021.0202

Noi date care sustin utilitatea administrarii de plasmă convalescentă cu titruri înalte de anticorpi numai în fazele timpurii ale bolii.Într-un studiu în care a fost administrată plasmă convalescentă cu titruri înalte de anticorpi, s-a observat asocierea acestei terapii cu o rată mai scăzută de mortalitate la pacienții care nu necesită ventilație mecanică. De asemenea, mortalitatea a fost mai mică în cazul administrării plasmei în primele 3 zile de la diagnostic, comparativ cu pacienții care au urmat această terapie mai târziu. Joyner MJ., et al. "Convalescent plasma antibody levels and the risk of death from covid-19." New England Journal of Medicine (2021). https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2031893

Mutatii critice pentru traversarea barierei de specie. Substituția unui singur aminoacid, Y442S,  în proteina spike a SARS CoV 2 amplifică folosirea receptorului ACE2 de către SARS-CoV la liliac, în timp ce substituția inversă, S442Y,  atenuează legarea virusului la ACE2 la lilieci, zibeta și la om. Li JY  et al, The 442th amino acid residue of the spike protein is critical for the adaptation to bat hosts for SARS- related coronaviruses, Virus Research, 2021, 295, https://doi.org/10.1016/j.virusres.2021.198307

Comparație între caracteristicile gripei sezoniere și COVID-19. Un studiu retrospectiv de cohortă a analizat 89530 pacienți cu COVID-19 și 45819 pacienți cu gripă internați în spitalele din Franța. S-a constatat că prezentările celor 2 boli diferă semnificativ, SARS-CoV-2 fiind implicat în mai multe cazuri de patologii severe respiratorii, cu o rată mai mare de mortalitate comparativ cu virusul gripal. Piroth L, et al. Comparison of the Characteristics, Morbidity, and Mortality of COVID-19 and Seasonal Influenza: A Nationwide, Population-Based Retrospective Cohort Study. The Lancet Respiratory Medicine (2021) https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30527-0.

Din nou despre long term COVID-19. Consecințele COVID-19 după externare trebuie atent monitorizate. Un studiu de cohortă realizat în Wuhan, China, a analizat statusul pacienților la 6 luni de la infecția acută. Fatigabilitatea, astenia musculară, insomnia, anxietatea și depresia au fost printre cele mai frecvente simptome raportate, iar cei cu forme severe de boală au avut sechele respiratorii demonstrate imagistic. Huang C et al, 6-Month Consequences of COVID-19 in Patients Discharged from Hospital: A Cohort Study. The Lancet (2021). https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32656-8.

Spitalizarea pentru COVID-19 la copii. Deși s-a sugerat că populația pediatrică este mai puțin susceptibilă la infecția cu SARS-CoV-2, copiii pot dezvolta forme severe ale bolii. În SUA, rata cumulată de spitalizare pentru COVID-19 în rândul copiilor a crescut într-o perioadă de 6 luni (de la 2 la 17.2 la 100000 de copii), cu diferențe semnificative între cele 22 state analizate. Levin Z, et al. Trends in Pediatric Hospitalizations for Coronavirus Disease 2019. JAMA Pediatrics, 2021. doi:10.1001/jamapediatrics.2020.5535 Cooperarea celulară este esențială pentru protectia anti SARS Co-V2. Pentru controlul bolii COVID-19, este necesara  cooperarea limfocitelor CD4+, CD8+ și a plasmocitelor care produc anticorpi neutralizanți. Articolul discută funcțiile fiecărei componente a sistemului imun adaptativ, interacțiunile lor cu imunitatea înnăscută și semnificația acestora pentru vaccinurile anti-COVID-19 și riscul de reinfecție. Sette A, Crotty S. Adaptive immunity to SARS-CoV-2 and COVID-19. Cell 2021, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.007

Carantinarea alternativă- o soluție pentru limitarea numărului de infecții?

Strategia carantinearii alternative presupune împărțirea populației în două grupuri care vor urma cicluri săptămânale de activitate, urmate de carantină. În timp ce un grup e activ, celălalt este în carantină pentru o săptămână, după care se schimbă rolurile, ceea ce minimizează riscul de interacțiuni și implicit rata infectiilor.  Modelul estimează aceeași eficiență ca pentru o carantină totală, păstrând jumătate din activitatea socio-economică.  Meidan D, et al. Alternating quarantine for sustainable epidemic mitigation. Nat Commun 12, 220 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-020-20324-8

Saliva este un produs biologic potrivit pentru diagnosticul infecției SARS CoV-2. Intr-o  meta-analiză în care au fost incluse 37 de studii cu 7332 probe pereche, prelevarea de saliva pare sa fie la fel de sensibilă, dar mai puțin costisitoare decat recoltarea exudatelor nazofaringiene și ar putea reprezenta o alternativa prețioasă pentru testarea infectiei cu SARS-CoV-2.  Bastos ML, et al The Sensitivity and Costs of Testing for SARS-CoV-2 Infection With Saliva Versus Nasopharyngeal Swabs A Systematic Review and Meta-analysis, Annals of Internal Medicine, 2021, https://doi.org/10.7326/M20-6569

Primele vaccinuri SARS CoV-2 autorizate

În decembrie au fost autorizate condiționat sau pentru utilizare în regim de urgență  primele vaccinuri SARS CoV-2: cel produs de Pfizer/BioNTech (UE, SUA, Marea Britanie, Canada) și cel produs de  Moderna (SUA, posibil și în UE, după întrunirea EMA programată pentru 6 ianuarie). Ambele conțin ARNm (cu nucleozide modificate), ce codifica proteina S  (Spike, din anvelopa SARS CoV-2) completă, stabilizată în conformația prefuziune (ce prezintă principalii epitopi implicați în virus-neutralizare), inclus în nanoparticule lipidice.

Studiul de faza 3, care a  demonstrat siguranța și eficacitatea vaccinului produs de Pfizer (BNT162b2) a fost publicat în Polack F, Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine, NEJM, December 10, 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2034577 

Pentru vaccinul Pfizer, care a primit autorizația condiționată de punere pe piață în UE, sub denumirea Comirnaty, este disponibil și un site educational în limba română: https://www.comirnatyeducation.ro.

Recomandările privind utilizarea în SUA a vaccinului produs de Moderna sunt sumarizate  în Oliver S, et al. The Advisory Committee on Immunization Practices’ Interim Recommendation for Use of Moderna COVID-19 Vaccine — United States, December 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 20 December 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm695152e1

Care este durata protecției induse post vaccinare SARS CoV-2?

O analiză preliminară pe 34 de participanți în studiul de faza 1 al vaccinului produs de Moderna a arătat că anticorpii specifici anti RBD și anticorpii neutralizanți persistă la 3 luni post vaccinare, la toate categoriile de vârstă, cu ușoare scăderi ale titrului, mai ales la cei > 71 ani. Widge AT et al. Durability of Responses after SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccination, NEJM 2020, December 3, 2020DOI: 10.1056/NEJMc2032195

Date preliminare despre siguranța și eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19, dezvoltat de Astra Zeneca/ Universitatea Oxford.

O analiză intermediară a patru studii controlate randomizate, de faza 2/3  în Brazilia, Africa de Sud și Marea Britanie asupra siguranței și eficacității vaccinului SARS CoV-2, dezvoltat de Astra Zeneca/ Universitatea Oxford - ChAdOx1 nCoV-19 (un vaccin ce livrează gena ce codifică pentru proteina S a SARS CoV-2 prin intermediul unui vector adenoviral de la cimpanzeu, AZD1222). Studiile au totalizat 23.848 voluntari și au arătat un profil de siguranță bun și o eficacitate împotriva bolii simptomatice de cca 70,4% după două doze (cu variații mari, între 62-90% în funcție de schema de administrare - 2 doze standard sau o prima doză cu jumătate din doza standard și a doua doză completă). Avantajele acestui vaccin- candidat sunt prețul mai redus și stocarea și transportul la temperaturi de 2-4 C.  Voysey M, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet, December 08, 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32661-1

Analiza detaliată a răspunsului imun celular indus de vaccinarea cu o singură doză de ChAdOx1 nCoV-19.

În studii clinice de faza 1, o singură doză de vaccin ChAdOx1 nCoV-19 (produs de Astra Zeneca), administrată persoanelor cu vârsta între 18–55 ani, determină în primele 8 săptămâni post vaccinare un răspuns imun celular cu profil favorabil, cu mobilizarea limfocitelor CD4, cu un răspuns preferential Th1 (sinteza de interferon-γ si TNF-α), un răspuns citotoxic puternic  și producția anticorpilor neutralizanți, predominant  din subclasele IgG1 și IgG3. Ewer, K.J., et al. T cell and antibody responses induced by a single dose of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine in a phase 1/2 clinical trial. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-01194-5

Care sunt markerii de protecție împotriva infecției SARS CoV-2 pe modele experimentale?

Transferul de IgG specifice SARS CoV-2, purificate din plasma maccacilor convalescenți, asigură protecție dependentă de doză împotriva infecției experimentale la animale naive. Titruri  mici de anticorpi specifici sunt suficiente pentru protectia împotriva infectiei SARS CoV-2 la macaques rhesus, iar depleția celulelor T CD8 pozitive la animalele în convalescență anulează parțial această protecție, ceea ce demonstrează importanța răspunsului imun celular, mai ales atunci cand răspunsurile în anticorpi sunt suboptimale. McMahan, K., et al. Correlates of protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Nature (2020) https://doi.org/10.1038/s41586-020-03041-6

Vaccin-candidat bazat pe nanoparticule cu proteine recombinate S, adjuvantat 

In studiile de faza1/2 vaccinul-candidat dezvoltat de Novavax (NVX-CoV237), bazat pe nanoparticule cu proteine recombinate S, adjuvantat, arată rezultate favorabile de  de siguranta și imunogenitate după administrarea injectabila a doua doze la interval de 21 de zile. Keech C, et al. Phase 1–2 Trial of a SARS-CoV-2 Recombinant Spike Protein Nanoparticle Vaccine. N Engl J Med 2020; 383:2320-2332. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2026920

O varianta SARS CoV-2, posibil asociată cu transmisibilitate crescută,  identificată în UK.

Un cluster filogenetic distinct (linia B.1.1.7) a fost identificat in datele de supraveghere genomică (majoritar în Londra, SE și S Angliei), începând cu luna septembrie, prevalența sa a crescut masiv în ultimele 4 săptămâni. Această variantă virală (semnalată în cazuri izolate și în alte țări)  are un număr neobișnuit de mare de mutații (17 în diferite regiuni ale genomului viral, dintre care 8 în gena pentru proteina S, dintre care 3 ar putea avea semnificație biologică). Sunt  mutații care au fost raportate anterior (dar nu în combinatie): una (N501Y) creste afinitatea de legare virusului la receptorul ACE2, alta (o deleție 69-70del) ar putea să contribuie la evadarea de sub supravegherea răspunsului imun si ar putea influenta modul in care este amplificata gena S in unele teste PCR. Există însă și alte mutații care ar putea avea efect contrar, între care o deleție în regiunea ORF8, care a fost anterior raportata într-un cluster de infectii din Singapore și asociată cu reducerea transmisibilității. Toate acestea sunt date experimentale, pentru mutațiile individuale. Consorțiul pentru supraveghere genomică din UK are o ipoteză interesantă pentru a explica emergența acestei variante virale: in cursul unor infecții cronice la pacienti imunosupresați (la care se acumulează un număr mare de mutații în timp scurt, evoluția infecției este prelungită pe mai multe luni, iar variabilitatea virală este foarte mare, mai ales dacă se administrează tratament cu plasma convalescentă și/sau anticorpi monoclonali- detalii și în noutățile lunii noiembrie pe https://umfcd.ro/ce-e-nou-in-literatura-de-specialitate/).

Până în prezent nu există date care să sugereze o asociere cu severitatea bolii, cu mortalitatea, cu modificarea antigenicității (si implicit cu afectarea eficacitatii vaccinurilor), cu distribuția pe grupe de vârstă sau cu creșterea ratei de reproducere a virusului. Trebuie intensificată secvențierea genomică în special de la: a) cazuri presupuse de reinfecție, (b) cazuri de infecție apărute la vaccinați, (c) cazuri cu severitate  crescută.

O evaluare rapida facuta de Public Health England a arătat ca noua varianta virala este identificata de toate cele 5 tipuri de teste rapide pentru antigen utilizate in UK. (toate identifica proteina nucleocapsidara a SARS CoV-2). European Centre for Disease Prevention and Control. Rapid increase of a SARS-CoV-2 variant with multiple spike protein mutations observed in the United Kingdom. ECDC 2020: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/SARS-CoV-2-variant-multiple-spike-protein-mutations-United-Kingdom.pdf; https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563

https://www.cogconsortium.uk/wp-content/uploads/2020/12/Report-1_COG-UK_19-December-2020_SARS-CoV-2-Mutations.pdf

https://www.sciencemag.org/news/2020/12/mutant-coronavirus-united-kingdom-sets-alarms-its-importance-remains-unclear

https://www.gov.uk/government/publications/sars-cov-2-lateral-flow-antigen-tests-evaluation-of-vui-20201201/sars-cov-2-lateral-flow-antigen-tests-evaluation-of-vui-20201201

O altă variantă virală, cu multiple mutații, distinctă de cea din UK, identificată în Africa de Sud

O altă variantă virală a devenit rapid linia dominantă în provinciile din Estul și Vestul  Africii de Sud. Și aceasta are mai multe mutații  în gena pentru proteina S, dintre care 3 cu posibila semnificație funcțională, situate în  domeniul de legare la receptor (RBD)- K417N, E484K, N501Y- ultima regăsită și în  varianta din UK.  Deși semnificația acestor mutații nu este complet înțeleasă, înlocuirea rapidă a celorlaltor linii circulante sugerează transmisibilitatea crescută. Tegally H et al. Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa, medRxiv 2020.12.21.20248640; doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.21.20248640

Prezența anticorpilor anti S scade riscul de reinfecție pentru o perioadă de 6 luni. Un studiu longitudinal a urmărit în perioada Aprilie - Noiembrie 2021 peste 1000 de cadre medicale care prezentau anticorpi anti-S, efectuându-se teste Rt-PCR pentru infecția cu SARS-CoV-2 din 2 în 2 săptămâni, și teste serologice din 2 în 2 luni. Pe parcursul acestei perioade, au existat doar două cadre medicale cu teste pozitive, ambele asimptomatice. Aceste rezultate sugerează că prezența anticorpilor IgG se asociază cu un risc foarte redus de reinfecție pentru o perioadă de 6 luni. Lumley, SF., et al. "Antibody Status and Incidence of SARS-CoV-2 Infection in Health Care Workers." New England Journal of Medicine (2020).

Antigenul N al SARS-CoV-2 detectat in sânge în faza acută - un marker nou și sensibil, de diagnostic

În acest studiu a fost evaluat potențialul clinic al detecției antigenului nucleocapsidar N al SARS CoV-2 printr-o tehnică imunoenzimatică în ser sau plasmă a prin testul Quantigene®. Specificitatea a fost de 98,4%, iar sensibilitatea de 79,3% per total și 93% în primele 14 zile de la instalarea simptomelor. Le Hingrat Q et al, Detection of SARS-CoV-2 N-antigen in blood during acute COVID-19 provides a sensitive new marker and new testing alternatives, Clinical Microbiology and Infection, 2020, https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.11.025. 

Semnătura serologică a SARS-CoV-2

Semnătura serologică, bazată pe răspunsul prin anticorpi la multiple antigene, poate oferi o clasificare precisă și robustă a persoanelor care au trecut prin  infecția cu SARS-CoV-2. Această metodă vine cu soluții pentru 2 provocări majore: clasificarea celor infectați în urmă cu mai mult de 6 luni, precum și măsurarea seroprevalenței în condiții de transmisie minimă. Această combinație de teste multiplex și algoritme de inteligenta artificiala a permis diagnosticarea corectă a celor infectați anterior, cu o sensibilitate de 98·8% (95% CI 96·5–99·6%) și specificitate de 99·3% (95% CI 97·6–99·8). Rosado J et al Multiplex assays for the identification of serological signatures of SARS-CoV-2 infection: an antibody-based diagnostic and machine learning study, The Lancet Microbe, 2020 https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30197-X

Un răspuns imun înnăscut antiviral dereglat joacă un rol major în progresia severă a infecției SARS CoV-2. 

Sinteza de IFN-λ și IFN de tip I este diminuată și întârziată la pacienții cu evoluție severă a infecției, iar citokinele proinflamatorii (TNF alfa, IL-6 și IL-8) sunt produse înaintea acestora și persistă pentru o perioadă îndelungată, un profil complet diferit de cel întâlnit la pacienții cu pneumonie gripală. În schimb, sinteza rapidă de IFN-λ se corelează cu încărcături virale mai mici în aspiratele traheo-bronșice și cu un clearance viral rapid. Galani, IE., et al. Untuned antiviral immunity in COVID-19 revealed by temporal type I/III interferon patterns and flu comparison. Nat Immunol 2021, 22, 32–40 https://doi.org/10.1038/s41590-020-00840-x

Terapia combinata cu un anticorp monoclonal (LY-CoV555) si remdesivir nu aduce beneficii  pacienților spitalizați. 

Desi administrarea de anticorpi monoclonali LY-CoV555 în ambulator a avut rezultate bune în studii clinice pilot, tratamentul în asociere cu remdesivir la pacienții spitalizați nu a demonstrat beneficii clinice. ACTIV-3/TICO LY-CoV555 Study Group. "A Neutralizing Monoclonal Antibody for Hospitalized Patients with Covid-19." New England Journal of Medicine (2020).

Efectele combinației Baricitinib-Remdesivir la adulții cu COVID-19 spitalizați.  

Într-un  studiu dublu orb, randomizat, placebo-controlat, combinatia Baricitinib (un inhibitor de Janus-kinaze) plus Remdesivir  a fost asociată cu  rezultate mai bune din punct de vedere al  îmbunătățirii simptomatologiei si al reducerii timpului de vindecare comparativ cu administrarea remdesivirului ca unic tratament la pacienții cu COVID 19 care necesita ventilatie non-invaziva. Kalil, AC. et al. 2020. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. New England Journal of Medicine: NEJMoa2031994. http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2031994 

Metformin și riscul de mortalitate la pacienții internați cu COVID-19. 

Într-un studiu de cohortă retrospectiv, administrarea de metformin la pacientii spitalizati  cu COVID-19 si obezitate sau diabet zaharat de tip 2 pare sa reduca mortalitatea la sexul feminin. Bramante, Carolyn T., et al. Metformin and Risk of Mortality in Patients Hospitalised with COVID-19: A Retrospective Cohort Analysis. The Lancet Healthy Longevity, Dec. 2020, doi:10.1016/S2666-7568(20)30033-7.

Sub-diagnosticarea este un pericol pentru controlul epidemiei. Un studiu realizat în Franța a evidentiat ca 9 din 10 cazuri de infecție simptomatica nu au fost detectate de sistemul de supraveghere epidemiologica si virusologica in primele 7 saptamani dupa relaxarea treptată a  restricțiilor din mai-iunie 2020, cu toate ca rata de pozitivare a testelor realizate nu a depasit pragul de 5% recomandat de OMS. Rata de detecție a crescut treptat de la 7% la 38%, cu variații mari regionale.  Un rol important în controlul numărului de cazuri revine anchetelor epidemiologice și izolarii rapide a contacților, astfel încât posbilitatea ca o persoană pozitivă să transmită virusul în comunitate să fie diminuată. Pullano, G., et al. Underdetection of COVID-19 cases in France threatens epidemic control. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-03095-6

Cum poate fi realizata depistarea contacților cazurilor infectate cu SARS CoV-2 

Câteva exemple de succes: Japonia, Coreea de Sud, Taiwan, Vietnam. În Coreea de Sud, legea permite refacerea traseului unui individ diagnosticat utilizând date de supraveghere electronică (prin CCTV și istoricul bancar, autoritățile coreene au informații despre durata  și tipul întâlnirilor persoanei infectate SARS CoV-2). În Japonia, încă din februarie, un contact era definit ca orice persoană cu care s-a văzut cel infectat în ultimele două săptămâni de la debutul simptomelor în locul celor 48 de ore standard. În Vietnam si Taiwan au fost culese informații înregistrând locația telefonului mobil sau de pe conturile Facebook și Instagram, iar la depistarea contactilor a participat un număr foarte mare de persoane. O condiție esențială pentru buna desfășurare a depistării contactilor este încrederea populației în autorități, în scădere în țările vestice, în contrast cu țările asiatice. Lewis D. Why many countries failed at COVID contact-tracing — but some got it right. Nature 2020, published 14 December. https://www.nature.com/articles/d41586-020-03518-4

Afinitatea SARS-CoV-2 pentru receptorul ACE2 la lilieci 

SARS-CoV-2 poate infecta liliecii, însă domeniul de legare la receptor (RBD) al SARS-CoV-2 se leaga de ACE2 de la lilieci  (bACE2-Rm) cu o afinitate semnificativ mai mica decat de ACE2 uman. Anumite mutatii in RBD SARS CoV2 (în special Y41H) pot atenua capacitatea de legare de bACE2-Rm. Aceste date permit o mai buna înțelegere a modului in care noul coronavirus ar putea infecta multiple specii si traversa bariera de specie. Liu K, et al. "Cross-species recognition of SARS-CoV-2 to bat ACE2." Proceedings of the National Academy of Sciences, December 16, 2020. 118 (1). https://doi.org/10.1073/pnas.2020216118

Un analog ribonucleozidic cu administrare orala blochează transmiterea SARS-CoV-2 la dihori

Un analog ribonucleozidic (MK-4482/EIDD-2801), cu administrare orala,eficient  pe virusuri gripale, a redus semnificativ încărcătura virală a SARS CoV-2 din tractul respirator superior la dihor și a oprit transmiterea la animalele neinfectate. Medicamentul este testat in prezent in studii clinice de faza 2/3 la om. Cox, R.M., et al Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Nat Microbiol (2020). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2 

COVID-19 sever la adulți tineri sănătoși

Adulții tineri fără comorbidități pot dezvolta forme severe de COVID-19. În perioada Martie-August 2020, din 513 adulți cu vârste între 18-49 ani, fără comorbidități, 22% au fost internați la terapie intensivă, 10% au avut nevoie de ventilație mecanică, iar 0.6% au murit. Owusu, D et al Characteristics of Adults aged 18–49 Years without Underlying Conditions Hospitalized with Laboratory-Confirmed COVID-19 in the United States, COVID-NET — March–August 2020, Clinical Infectious Diseases, ciaa1806, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1806

Impactul redeschiderii școlilor asupra transmiterii SARS-CoV-2 în Anglia

Un studiu prospectiv, transversal, care a analizat clusterele de transmitere si focarele epidemice apărute în Anglia după redeschiderea școlilor in iulie 2020, a arătat importanța controlului transmiterii comunitare pentru a proteja spațiile de învățământ. Riscul unei epidemii crește cu 72% pentru fiecare 5 cazuri la 100000 locuitori, iar cazurile legate de focare epidemice sunt mai frecvente la membrii ai personalului școlar comparativ cu elevii si studentii..  Ismail, Sharif A., et al. SARS-CoV-2 Infection and Transmission in Educational Settings: A Prospective, Cross-Sectional Analysis of Infection Clusters and Outbreaks in England. The Lancet Infectious Diseases,  Dec. 2020, doi:10.1016/S1473-3099(20)30882-3.

Rolul comorbiditatilor în mortalitatea prin SARS-CoV-2 în România

Într-un studiu observațional, retrospectiv, derivat din datele oficiale din România sexul masculin, hipertensiunea, diabetul, obezitatea și boala cronică de rinichi au fost factorii de risc frecvent evidentiati în rândul celor decedați prin COVID-19.Pantea Stoian, A. et al. Death by SARS-CoV 2: a Romanian COVID-19 multi-centre comorbidity study. Sci Rep 10, 21613 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-78575-w 

Analiza filogenetică a SARS-CoV-2 evidențiază impactul evenimentelor de superspreading.
 
O analiză filogenetica a 772 genomuri complete SARS-CoV-2 din Boston, US,  confirma rolul major al evenimentelor de super-spreading in transmiterea infectiei cu SARS CoV-2. Sunt descrise 2 astfel de evenimente: unul într-o unitate de asistență medicală, cu raspandire ulterioară limitata și unul la o conferință internațională de afaceri, urmată de transmitere comunitară susținută și răspândire regională, națională și internațională. Lemieux JE, et al. Phylogenetic analysis of SARS-CoV-2 in Boston highlights the impact of superspreading events. Science 2020, published 10 December. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abe3261

 

Un nou cofactor celular ce facilitează infecția SARS CoV-2

Studii in vitro arată ca receptorul scavenger B1 (SR-B1) pentru HDL facilitează intrarea SARS-CoV-2 în celulele care exprimă ACE2 prin creșterea atasarii virusului. SR-B1 este co-exprimat cu ACE2 în țesutul pulmonar uman și în mai multe țesuturi extrapulmonare, ceea ce sugereaza posibilul sau rol de cofactor celular facilitator al infectiei. Subunitatea S1 din proteina spike se leaga de colesterol, iar blocarea sitului de legare cu un anticorp monoclonal sau tratamentul celulelor cu antagoniști farmacologici SR-B1 inhibă infecția cu SARS-CoV-2. Wei C, et al. HDL-scavenger receptor B type 1 facilitates SARS-CoV-2 entry. Nat Metab 2020, published 26 November. Full-text: https://doi.org/10.1038/s42255-020-00324-0

Tampoane nazo-faringiene printate 3D 

În contextul epuizării stocului de tampoane nazofaringiene la nivel global, printarea 3D poate reprezenta o soluție viabilă, care permite și îmbunătățirea design-ului acestora, prin crearea unor materialele auxetice, pentru  reducerea disconfortului pacientului. Arjunan A et al. 3D printed auxetic nasopharyngeal swabs for COVID-19 sample collection, Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials, 2020 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1751616120307177 

Cum evoluează infecția la pacienții imunocompromiși? 

Pacienții imunocompromiși elimina virus infecțios pentru perioade lungi de timp și au evoluție genomică marcată, așa cum arată cazurile:

  •  unei paciente asimptomatice de 71 de ani cu leucemie limfocitară cronică și hipogamaglobulinemie dobandita, care a eliminat virus infecțios timp de 70 de zile și ARN subgenomic (semn al replicarii virale active) pana la 105 zile după diagnosticul inițial de infecție SARS CoV-2. Infectia nu a fost eliminată  după administrare de plasmă convalescenta, iar virusul a prezentat evoluție genomica marcată, cu selecția continuă a unor variante distincte dominante. Avanzado VA, et al. Case Study: Prolonged infectious SARS-CoV-2 shedding from an asymptomatic immunocompromised cancer patient. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31456-2
  • unui pacient cu sindrom antifosfolipidic, complicat cu hemoragie difuza alveolara, în tratament cu terapie anticoagulantă, imunosupresoare și imunomodulatoare, cu evolutie letala, în ciuda administrării de remdesivir și anticorpi monoclonali anti S. pacientul a prezentat eliminare intermitenta de virus infectios timp de 154 de zile și diversitate genomica marcata. Choi, B, et al. "Persistence and Evolution of SARS-CoV-2 in an Immunocompromised Host." New England Journal of Medicine (2020).DOI: 10.1056/NEJMc2031364

In cazuri rare, reinfecția cu SARS-CoV-2 poate evolua mai sever. Un studiu de caz a urmărit evoluția infecției cu SARS-CoV-2 la un bărbat în vârstă de 25 ani din Nevada, SUA, care a fost testat pozitiv pe 18 aprilie 2020, au urmat 2 teste negative în mai 2020 și din nou pozitiv pe 5 iunie 2020, cu simptomatologie vădit mai severă decât în infecția inițială. Nu exista date despre seroconversia post infecția inițială, după cea de-a doua infecție au fost identificați anticorpi totali anti proteina N SARS-CoV-2, dar nu au fost testați anticorpii neutralizanti. In reinfecție a fost identificată o variantă genetică din aceeași clada, insa cu mutații semnificative, ceea ce sugerează că expunerea la SARS-CoV-2 nu garantează protectie de lunga durata în toate cazurile. Tillett, R. L. et al. Genomic evidence for reinfection with SARS-CoV-2: a case study. Lancet Infect. Dis, (2020). https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30764-7/fulltext

COVID-19 și tulburările psihiatrice: un studiu retrospectiv. Un studiu retrospectiv de cohortă din Statele Unite, cu o baza de date pentru 69 milioane de pacienți, dintre care 62.354 cu diagnostic de COVID-19, a identificat la acestia un risc relativ de 2 ori mai mare pentru tulburări de tip anxietate, insomnie, demență.  De asemenea, diagnosticarea unei afectiuni psihiatrice în anul precedent ar putea acționa ca factor independent de risc pentru COVID-19. Taquet, M. et al. Bidirectional associations between COVID-19 and psychiatric disorder: retrospective cohort studies of 62 354 COVID-19 cases in the USA. The Lancet. Psychiatry, (2020).https://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(20)30462-4/fulltext

Noi date legate de tratamentul infectiei SARS CoV-2

FDA a emis o autorizație de urgență pentru o combinație de anticorpi monoclonali anti proteina S (casirivimab plus imdevimab) pentru tratamentul celor cu forme ușoare/moderate de  COVID-19, aflati la risc pentru boala severa https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-monoclonal-antibodies-treatment-covid-19

FDA a emis o autorizație de urgență pentru combinația Baricitinib (un inhibitor de Janus Kinaze administrat oral ) și remdesivir (inhibitor de ARN polimeraza administrat intravenos) pentru pacienți spitalizați cu varsta >2 ani care necesita oxigen suplimentar, ventilatie mecanică sau ECMO.  https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-drug-combination-treatment-covid-19

Fluvoxamina - un potențial agent terapeutic pentru pacienții cu COVID. Fluvoxamina, un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei și agonist al receptorului σ-1 poate avea un impact favorabil asupra evoluției clinice a infectiei SARS CoV 2,  prin modularea răspunsului citokinic. Lotul investigat are doar 152 de pacienți, fiind necesare studii clinice suplimentare pentru confirmare. Lenze EJ et al. "Fluvoxamine vs Placebo and Clinical Deterioration in Outpatients With Symptomatic COVID-19: A Randomized Clinical Trial." JAMA (2020).doi:10.1001/jama.2020.22760

Speranțe pentru un tratament imunomodulator eficient în cazurile severe de COVID-19.  Un studiu observațional de cohortă, prospectiv, a investigat efectul combinației Anakinra (antagonistul receptorului pentru IL-1) cu metilprednisolon, pentru ameliorarea furtunii de citokine care duce la detresă respiratorie. Au fost evaluați 120 pacienți cu sindrom inflamator marcat (feritina>1000 ng/mL și/sau proteina C-reactivă >10 mg/dL) și cu insuficiență respiratorie sub oxigenoterapie sau ventilați mecanic. La 28 zile, mortalitatea a fost de 13,9% vs 35,6% la lotul control. Sunt necesare trialuri randomizate care să confirme aceste rezultate. Bozzi, G. et al. Anakinra combined with methylprednisolone in patients with severe COVID-19 pneumonia and hyperinflammation: an observational cohort study. J. Allergy Clin. Immunol. (2020).

Interferon beta-1a nebulizat pentru tratamentul SARS-CoV-2

Interferonul beta administrat nebulizat poate fi o strategie terapeutica promitatoare. Intr-un studiu dublu-orb, randomizat, de fază 2, pacienții care au primit interferon beta-1a, inhalat prin nebulizator (SNG001) au avut șanse mai mari de îmbunătățire a statusului clinic, conform Scalei OMS - OSCI (Ordinal Scale for Clinical Improvement) si recuperare mai rapidă comparativ cu pacienții care au primit placebo. Monk PD et al. Safety and efficacy of inhaled nebulised interferon beta-1a (SNG001) for treatment of SARS-CoV-2 infection: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial The Lancet Respiratory Medicine, Available online 12 November 2020 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213260020305117

Nicio diferenta intre eficienta administrării Favipavir și Interferon vs Hidroxiclorochină 

Un studiu randomizat open-label compară tratamentul cu favipavir și cu interferon administrat inhalator cu hidroxicloroquină pentru pneumonia COVID-19 moderată spre severă. Rezultatele acestui studiu arată că nu există diferențe în ceea ce privește: timpul de recuperare, scăderea nivelului de markeri inflamatorii sau îmbunătățirea oxigenării între grupuri, nici în privința deteriorării pneumoniei, transferului către unitatea de terapie intensivă și mortalității la 14 zile între cele 2 grupuri. Khamis F et al. Randomized Controlled Open Label Trial on the Use of Favipiravir Combined with Inhaled Interferon beta-1b in Hospitalized Patients with Moderate to Severe COVID-19 Pneumonia, International Journal of Infectious Diseases, 2020 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1201971220323195

Tratamentul cu plasmă convalescentă vs. placebo - un studiu randomizat

Noi date care arata ca administrarea tardiva a  plasmei convalescente nu este insotita de beneficii clinice. Un studiu randomizat pe un lot de pacienți cu pneumonie severă arată că la 30 de zile de la începutul tratamentului nu a existat o diferență semnificativă statistic privind tabloul clinic sau mortalitatea. Simonovich, VA., et al. "A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia." New England Journal of Medicine (2020).https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031304

OMS recomanda impotriva utilizarii Remdesivir https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/who-recommends-against-the-use-of-remdesivir-in-covid-19-patients, desi raportul final al unui trial clinic randomizat, multicentric, international  sugereaza scurtarea duratei de spitalizare si imbunatatire clinica la cei tratati. Beigel J et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final ReportN Engl J Med 2020; 383:1813-1826DOI: 10.1056/NEJMoa2007764

Noi date despre transmitere

Transmiterea SARS CoV-2 între nurci și om

Variante virale cu mutații multiple în proteina S (ΔFVI-spike) au apărut la nurci crescute in conditii de aglomerare masiva in fermele din Danemarca și au fost identificate ulterior la un număr limitat de  lucrători din aceste ferme și la persoane din comunitatea locală. Hammer AS, et al. SARS-CoV-2 transmission between mink (Neovison vison) and humans, Denmark. Emerg Infect Dis Nov 18, 2020. 2021 Feb. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2702.203794

Prezentarea clinică, severitatea și transmisibilitatea în randul celor infectați sunt similare cu ale altor tulpini circulante.  Unele variante virale par să nu fie neutralizate la fel de eficient de serurile pacienților în convalescenta, dar numai în cazul în care titrul anticorpilor neutralizanți este scăzut.  Lassaunière R et al . Working paper on SARS-CoV-2 spike mutations arising in Danish mink, their 2 spread to humans and neutralization data. https://files.ssi.dk/Mink-cluster-5-short-report_AFO2  

Rezultatele secventierii genomice si analiza filogenetica sunt  prezentate in Bas B. Oude Munnink et al. Transmission of SARS-CoV-2 on mink farms between humans and mink and back to humans Science 2020;science.abe5901. https://science.sciencemag.org/content/early/2020/11/09/science.abe5901

Varianta D614 G a SARS Cov-2 predomină in focare largi la pacientii tineri. 

După analiza a peste 25 000 de genomuri virale complete SARS CoV 2 în Marea Britanie, nu există indicații privind asocierea variantei D614G cu mortalitate crescută sau severitate clinică. Varianta este însă asociată cu încărcături virale mai mari, la pacienții mai tineri și predomină în clustere filogenetice mai largi. Volz E, Hill V, McCrone JT, et al. Evaluating the effects of SARS-CoV-2 Spike mutation D614G on transmissibility and pathogenicity. Cell November 18, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.020

Mutații recurente nu duc la selecția unor tulpini SARS CoV-2 cu transmisibilitate crescută.  Analiza a  peste 46 700 izolate virale arată că mutațiile recurente identificate par a fi neutre, fara impact asupra transmisibilitatii virusului si generate mai curand de editarea ARN viral sub influența răspunsului imun decat de adaptarea virala. van Dorp L, et al. No evidence for increased transmissibility from recurrent mutations in SARS-CoV-2. Nat Commun 11, 5986 (2020). Full-text: https://doi.org/10.1038/s41467-020-19818-2

Cum a reusit Islanda sa supravegheze raspandirea SARS Cov-2 și să aibă o imagine precisă a tulpinilor  virale circulante. Un parteneriat între autorități și o importantă companie privată specializată în diagnostic genomic a permis monitorizarea stării de sanatate pentru fiecare persoana diagnosticata cu infectia SAS CoV2, secvențierea tuturor izolatelor virale și testarea a mai mult de jumătate din populația de 368,000 de persoane a insulei pentru infectia SARS Cov-2.  Scudellari M. How Iceland hammered COVID with science. Nature 2020, published 25 November. Full-text: https://www.nature.com/articles/d41586-020-03284-3

O meta-analiză a studiilor publicate confirma o perioada redusă de eliminare a virusului infecțios 

O meta-analiză bazată pe 79 de studii arată că pacienții infectați nu mai elimina virusul viabil după 9 zile de la debutul bolii, deși excreția de ARN viral persistă în exudatele nazofaringiene și materiile fecale. Cevik Muge, et al. SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-CoV viral load dynamics, duration of viral shedding, and infectiousness: a systematic review and meta-analysis." The Lancet Microbe (2020).https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30172-5

Ce știm despre imunitatea după infectia cu SARS COV-2

Unii pacienți sunt imunologic “privilegiati”. Un studiu observațional realizat la Harvard, pe 76 subiecți urmăriți longitudinal, pentru cca 100 zile demonstrează heterogenitate marcată a răspunsului în anticorpi. Desi  majoritatea pacientilor prezinta un declin substantial in concentratia anticorpilor, exista si un grup cu răspuns imun longeviv și vindecare mai rapidă a infecției simptomatice. Astfel se conturează un fenotip imun eficient, ce corelează vindecarea rapidă cu persistența anticorpilor. Chen Y and al. Quick COVID-19 Healers Sustain Anti-SARS-CoV-2 Antibody Production. Cell 2020, published 3 November. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.051

1 din 16 persoane infectate cu SARS CoV- 2 nu prezintă anticorpi detectabili. Un studiu care a inclus peste 2500 de persoane cu infecție cu SARS-CoV-2 confirmată în antecedente, a analizat prezența anticorpilor IgG în plasma acestora. Rezultatele arată că la 1 din 16 persoane anticorpii sunt absenți și că o serie de factori influențează prezența acestora, precum rasa, etnia, greutatea corporală, tratamentul cu medicație imunosupresoare, dar și severitatea bolii COVID-19. Petersen LR et al.   Lack of antibodies to SARS-CoV-2 in a large cohort of previously infected persons, Clinical Infectious Diseases, ciaa1685, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1685

Memoria imunologică pentru SARS-CoV-2, păstrată la 6 luni post-infecție. Un raport preliminar ce a investigat 185 cazuri de COVID-19, din care 41 cazuri la 6 luni post-infecție, a demonstrat că anticorpii IgG anti proteina “spike” s-au găsit în titru relativ stabil la peste 6 luni post-infecție. Limfocitele B de memorie, specifice pentru proteina “spike” erau mai abundente la 6 luni decât la 1 lună post-infecție, iar limfocitele T CD4+ și CD8+ specifice au demonstrat un declin lent, cu timp de înjumătățire estimat la 3-5 luni, Dan JM. et al. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for greater than six months after infection. bioRxiv 2020.11.15.383323 (2020) doi:10.1101/2020.11.15.383323.

Imunitatea umorală pre-existentă față de infectia cu coronavirusuri endemice poate influența evoluția bolii. Acest studiu a investigat gradul de reactivitate încrucișată imună între coronavirusurile endemice și SARS-CoV-2. Anticorpi de tip IgG anti proteina “spike” a SARS-CoV-2 pot fi detectati la persoane neinfectate, în mod particular la copii și adolescenți. Aceștia sunt indreptati în special împotriva unor epitopi din subunitatea S2, implicată în fuziunea virusului cu celula țintă și au activitatea neutralizata in vitro.  Ng, KW. et al. Preexisting and de novo humoral immunity to SARS-CoV-2 in humans. Science (2020) doi:10.1126/science.abe1107.

Date despre vaccinuri

Rezultate detaliate din studiile preliminare ale vaccinurilor candidat care si-au anuntat datele de eficacitate au fost publicate în aceasta luna:

  • studiile de faza 1 pentru vaccinul produs de Moderna.  Jackson LA, An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 — Preliminary Report N Engl J Med 2020; 383:1920-1931, DOI: 10.1056/NEJMoa2022483
  • studiile clinice de faza 2/ 3 pentru un vaccin bazat pe un vector adenoviral de la cimpanzeu  produs de Astra Zeneca la adulti tineri si varstnici. Ramasamy MN, et al, Safety and immunogenicity of ChAdOx1 nCoV-19 vaccine administered in a prime-boost regimen in young and old adults (COV002): a single-blind, randomised, controlled, phase 2/3 trial https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32466-1/fulltext

Strategii alternative de obținere a unor vaccinuri SARS CoV-2 eficiente. Un vaccin cu nanoparticule realizate prin conjugare covalentă a feritinei 24-mer auto-asamblate la domeniul de legare a receptorului (RBD) și/sau la subunitățile repetitive de 7 aminoacizi (HR) ale proteinei spike a SARS CoV-2 generează răspuns imun celular puternic și anticorpi neutralizanți la maccacus rhesus. Șoareci transgenici pentru ACE2 uman,  vaccinați cu nanoparticule RBD sau RBD-HR au prezentat o încărcătură virală redusă la nivel pulmonar după infecția cu SARS-CoV-2. Ma X. et al. Nanoparticle Vaccines Based on the Receptor Binding Domain (RBD) and Heptad Repeat (HR) of SARS-CoV-2 Elicit Robust Protective Immune Responses https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761320305021

Neuropilina, un actor nou în facilitarea infecției cu SARS-CoV-2.  2 echipe de cercetători au constatat independent că neuropilina-1 (NRP1), cunoscută ca ligand al substraturilor clivate de furină, potențează semnificativ infectivitatea SARS-CoV-2. Neuropilina este un receptor transmembranar care reglează mai multe procese biologice, cum ar fi ghidarea axonală, angiogeneza și permeabilitatea vasculară. SARS-CoV-2 pătrunde în celule după clivarea proteinei S de către furina, proces ce genereaza 2 subunitati asociate: S1(ce contine domeniul de legare la receptor) și S2 (ce conduce fuziunea); în urma clivării, se va genera un motiv specific polibazic la capătul C-terminal al secvenței S1 care se poate atașa de NRP1, respectiv NRP2. Acest lucru ar putea explica infectivitatea crescută  a SARS-CoV-2 în comparație cu alte coronavirusuri și ar indica posibile ținte terapeutice viitoare. Cantuti-Castelvetri L et al. Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity. Science  20 Oct 2020. DOI: 10.1126/science.abd2985; Daly JL et al. Neuropilin-1 is a host factor for SARS-CoV-2 infection,  Science  20 Oct 2020.  DOI: 10.1126/science.abd3072

Imunitate

Ce știm despre persistența răspunsului imun umoral după infecția cu SARS CoV-2? 

Anticorpii anti RBD (domeniul de legare la receptor din proteina S) de tip IgG persistă pentru cel puțin 3 luni, și sunt înalt corelați cu titrurile de anticorpi neutralizanți, în timp ce aceiași anticorpi anti-RBD de tip IgM și IgA scad rapid (în 71, respectiv 49 zile). Astfel, determinarea izotopului de anticorpi anti RBD poate fi utilă în diferențierea infecțiilor recente de cele vechi; în plus, acești anticorpi nu par să aibă cross reactivitate cu coronavirusurile sezoniere larg circulante (HKU1, 229 E, OC43, NL63). Iyer AS, et al. Persistence and decay of human antibody responses to the receptor binding domain of SARS-CoV-2 spike protein in COVID-19 patients. Sci Immunol. 2020 Oct 8;5(52):eabe0367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33033172/

Anticorpii anti S (atât cei împotriva proteinei complete, cât și cei anti-RBD) de tip IgG persistă și în salivă, la majoritatea pacienților cu COVID-19, timp de cel puțin 3 luni, în timp ce anticorpii anti-SARS-CoV-2 de tip IgA si IgM au un declin rapid. Anticorpii salivari de tip IgG pot servi ca surogat al imunității sistemice, fiind bine corelați cu anticorpii serici IgG. Isho B et al. Persistence of serum and saliva antibody responses to SARS-CoV-2 spike antigens in COVID-19 patients. Sci Immunol. 2020 Oct 8;5(52): eabe5511.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33033173/

Cinetica răspunsului imun umoral la pacienții vindecați. Donarea de plasmă convalescentă a căpătat din ce în ce mai multă popularitate și a permis evaluarea în dinamică a titrului anticorpilor la donatori. Astfel, un studiu longitudinal care s-a întins pe 4 luni, a urmărit nivelul anticorpilor anti-RBD în plasma pacienților vindecați care au efectuat minim 4 ședințe de donare. S-a constatat o mare heterogenitate a nivelului de anticorpi în lotul de pacienți (6.9% nu au anticorpi la prima donare, 15% daca donarea se realizeaza dupa 11-12 saptamani de la debutul simptomelor). Intre prima și ultima donare s-a observat o scădere a titrului de anticorpi specifici anti RBD pentru toți donatorii incluși în studiu. Perreault, J, et al. "Waning of SARS-CoV-2 RBD antibodies in longitudinal convalescent plasma samples within four months after symptom onset." Blood (2020).https://doi.org/10.1182/blood.2020008367.

Noi informații despre testele de seroprevalență. Din cauza rezultatelor fals pozitive ale testelor de seroprevalență pentru SARS-CoV-2, CDC a recomandat un algoritm ortogonal, utilizând două testări independente, folosind ca antigene domeniul de legare la receptor (Receptor Binding Domain) și proteina S2, pentru comunități cu prevalență scăzută a infectiei SARS CoV-2. Anticorpii anti-RBD și anti-S2 au fost detectați și după 5-7 luni de la debutul bolii.  Ripperger, Tyler J., et al. "Orthogonal SARS-CoV-2 Serological Assays Enable Surveillance of Low Prevalence Communities and Reveal Durable Humoral Immunity." Immunity (2020),  https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.10.004 

Răspunsul imun celular specific la pacienții în convalescență. Un studiu publicat în luna octombrie sugerează că răspunsuri imune celulare sunt prezente la majoritatea pacienților în convalescență după o infecție confirmată SARS-CoV-2, chiar și la cei cu titruri minime sau absente de anticorpi. La un lot format din donatori de plasmă, s-a observat cum 17% dintre ei au titruri foarte mici sau absente de anticorpi, însă 78% dintre aceștia au răspunsuri imune celulare specifice. Schwarzkopf S, et al. "Early Release-Cellular Immunity in COVID-19 Convalescents with PCR-Confirmed Infection but with Undetectable SARS-CoV-2–Specific IgG." Emerg Infect Dis. 2021 Jan https://doi.org/10.3201/eid2701.203772

Tratament

Focus pe anticorpii monoclonali anti proteina spike

Un tratament antiviral ce constă într-un cocktail de anticorpi monoclonali neutralizanți - REGN- COV-2- a devenit celebru după ce i-a fost administrat președintelui Trump. Anticorpii monoclonali țintesc epitopi distincți din proteina S a SARS-CoV-2. Studiile clinice sunt în desfășurare, deocamdată nu sunt publicate decât rezultatele pe animale de laborator (maimuțe non-hominoide și hamsteri aurii), care arată scăderea încărcăturii virale și reducerea leziunilor induse de virus. Baum A, et al. REGN-COV2 antibodies prevent and treat SARS-CoV-2 infection in rhesus macaques and hamsters. Science 2020, published 9 October. https://doi.org/10.1126/science.abe2402

Disocierea glicoproteinei spike cu ajutorul anticorpilor monoclonali. Anticorpul CR3022, selectat dintr-un grup de anticorpi monoclonali împotriva SARS-CoV pentru capacitatea sa de a reacționa incrucișat și cu SARS-CoV-2, a fost examinat pentru proprietatea de a lega ectodomeniul glicoproteinei spike a noului coronavirus. Acesta se leagă de o porțiune care nu este accesibilă în starea trimerizata a receptorului, însă are proprietatea de a promova disocierea în monomeri a acestei glicoproteine, pentru ca mai apoi să formeze un complex antigen-anticorp cu proteina momonerizată a particulei virale. Wrobel AG et al. "Antibody-mediated disruption of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein." (2020).Nat Commun 11, 5337 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-19146-5

Nanobodies. Unele specii animale (camelidele  in special- dromadere, lame) dezvolta mini-anticorpi ce contin numai lanturi grele (un singur domeniu variabil- VHH si doua domenii constante- CH2, CH3), cu proprietati unice structurale si functionale (multispecifici, multivalenti, capabili sa lege epitopi distincti din  aceeasi tinta). “Nanobodies” sunt fragmente de anticorpi cu un domeniu variabil unic de legare la antigen care mimeaza acesti mini-anticorpi, ce pot fi folositi in scop terapeutic. Obținerea în laborator de nano-anticorpi nativi de la lame, precum si de variante sintetice umanizate ale acestora, care să interacționeze cu proteina spike S1 a SARS-CoV-2 a permis crearea anticorpilor VHH-Fc tri-specifici. Acestia realizează o legare mai puternică de S1, blochează interacțiunea S1/ACE2, in laborator neutralizează SARS-CoV-2 mai bine decât anticorpi bi-specifici sau combinația de VHH-Fc monoclonali individuali si sunt foarte stabili. Dong, J, et al. "Development of humanized tri-specific nanobodies with potent neutralization for SARS-CoV-2." Scientific Reports 10.1 (2020): 1-12.https://doi.org/10.1038/s41598-020-74761-y

Eficacitatea Tocilizumabului la pacienții spitalizați. Tocilizumab (blocant al receptorului pentru interleukina-6) este utilizat pentru pacienții infectați cu SARS-CoV-2 cu răspuns inflamator exagerat și febră, infiltrate pulmonare sau necesar de oxigen suplimentar pentru a menține saturația peste 92%. Totuși, într-un studiu recent, de tip randomizat, dublu-orb, cu control placebo, acesta nu a fost eficient pentru prevenția evoluției nefavorabile (intubație sau deces) la pacienții cu boală moderată spitalizați pentru COVID-19.  Stone JH., et al. "Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19." New England Journal of Medicine (2020). https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028836

NB. In NEJM au fost publicate rapoartele finale despre

  •  Remdesivir (fara efect statistic semnificativ asupra mortalitatii, dar cu scadere a perioadei medii de vindecare de la 15 zile la placebo la 10 zile la cei tratati, -de urmarit ca efect asupra celor aflati in fazele initiale ale bolii si 
  • Hidroxiclorochina (fara efect asupra mortalitatii) au fost publicate in New England Journal of Medicine.

Beigel JH, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Final Report. N Engl J Med. 2020 Oct 8,  https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007764

RECOVERY Collaborative Group, et al. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19.  N Engl J Med. 2020 Oct 8,  https://doi.org/10.1056/NEJMoa2022926

Terapia anticoagulantă la pacienții infectați. Deși terapia anticoagulantă pentru prevenția fenomenelor trombembolice din cursul infecției cu virusul SARS-CoV-2 este astăzi incontestabilă, schemele de tratament și de dozare încă sunt neclare. The New England Journal of Medicine ridică problema deciziei terapeutice în cazul unul pacient vârstnic, cu evoluție severă (hipoxemie, valori ridicate ale markerilor inflamatori și ale D-Dimerilor) și cu antecedente personale patologice de hipertensiune și hiperlipidemie. Pentru un astfel de pacient se poate alege terapie anticoagulantă în doze profilactice pe parcursul spitalizării și oprirea acesteia la externare sau se poate opta pentru trecerea la anticoagulare în doze intermediare și continuarea acesteia în ambulator, ulterior.  Argumentele și studiile din spate care susțin fiecare dintre aceste două opțiuni sunt prezentate în acest articol. Chowdhury, JF., and al.  "Anticoagulation in Hospitalized Patients with Covid-19." New England Journal of Medicine 383.17 (2020): 1675-1678.DOI: 10.1056/NEJMclde2028217

Tratamentul cu Interferon-Beta-1b și Lopinavir-Ritonavir pentru cazurile de MERS. Într-un studiu randomizat, dublu orb, cu control placebo, multicentric din Arabia Saudită, au fost urmăriți 95 de pacienți infectați cu  MERS (Coronavirusul Sindromului Respirator din Orientul Mijlociu). S-a observat că administrarea de Interferon-Beta-1b cu Lopinavir-Ritonavir pentru 14 zile a redus mortalitatea la acești pacienți, iar efectul terapeutic a fost îmbunătățit atunci când initierea tratamentului a avut loc primele 7 zile. Arabi, Yaseen M., et al. "Interferon Beta-1b and Lopinavir–Ritonavir for Middle East Respiratory Syndrome." New England Journal of Medicine (2020).DOI: 10.1056/NEJMoa2015294 

Testare

Pot fi probele de salivă soluția pentru testarea în masă?

Prelevarea exudatelor nazo- și oro-faringiene pentru testare RT-PCR nu pare a fi o metodă fezabilă pentru screening-ul populației și intrarea în colectivitate, deoarece tehnica necesită costuri ridicate, personal calificat, disconfort pentru persoana testată și este asociată cu un risc mare de transmisie virală pentru persoana care prelevează exudatul. Prin comparație, prelevarea probelor de salivă pare să soluționeze o parte din probleme, fiind mult mai ușor de realizat, fără să necesite personal medical și scăzând astfel riscul de transmitere, iar tehnica este mult mai confortabilă, crescând complianța pacientului și fiind mai ușor de repetat. Azzi, Lorenzo. "Saliva is the Key Element for SARS-CoV-2 Mass Screening." Clinical Infectious Diseases (2020).https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1440  

Din nou despre testarea “pooling” - un posibil algoritm de testare în masă. Pentru a reduce costurile testării în masă, un grup de cercetători din Rwanda a testat un algoritm bazat pe cel de screening al sifilisului în rândul trupelor americane. Acesta presupune combinarea cât mai multor probe într-un singur test RT-PCR, spre exemplu pentru a testa 100 de oameni e nevoie numai de 29 de teste. Problema principală a acestei metode este diluarea probelor urmată de un număr crescut de rezultate fals negative. Articolul din Nature raportează o sensibilitate de 85% pentru probe diluate de 100 de ori, fapt ce a dus la implementarea protocolului testării în grup la nivel național în Rwanda. Mutesa, Leon, et al. "A pooled testing strategy for identifying SARS-CoV-2 at low prevalence." Nature (2020): 1-8. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2885-5 

Un nou test de diagnostic bazat pe tehnologia CRISPR/Cas. DETECTR (o combinație de amplificare izoterma și detectie CRISPR/ Cas12 s-a dovedit a fi o alternativă mai rapidă și mai ieftină comparativ cu testarea qRT-PCR în diagnosticarea COVID-19.  Autorii raportează o reproductibilitate de 95% între cele doua teste realizate pentru 378 de probe. DETECR a fost 100% specific pentru SARS-CoV-2 în comparație cu alte coronavirusuri umane. Brandsma, E, et al. "Rapid, sensitive and specific SARS coronavirus-2 detection: a multi-center comparison between standard qRT-PCR and CRISPR based DETECTR." medRxiv (2020).

Epidemiologie

Cum vor arăta valurile epidemice în viitor? În timpul primei etape a pandemiei COVID-19, răspândirea virusului a fost facilitată mai ales de mobilitatea populației. In prezent se evaluaeaza in ce masura exista un rol al  fenomenelor climatice, al urbanizarii, precum și al diferitelor intervenții aplicate pentru limitarea/stoparea transmiterii. Agregarea și heterogenitatea populationala  influențează profund varful epidemic.Astfel,in orașele mai dens populate epidemia va avea o durata mai mare, cu o rată crescută a cazurilor raportate la numărul populației rezidente,  Rader, B, et al. "Crowding and the shape of COVID-19 epidemics." Nature medicine (2020): 1-6.https://doi.org/10.1038/s41591-020-1104-0 

Infecția recentă cu un coronavirus sezonier endemic este asociată cu o formă mai puțin severă de COVID-19. Patru dintre coronavirusurile endemice (eCoV: HCoV-OC43, -HKUI, -NL63 si -229E) sunt cei mai întâlniți agenți etiologici pentru “răceala comună” și prezintă secvențe omoloage cu SARS-CoV-2. Persoanele la care se detectase anterior o infecție cu eCoV au avut forme mai puțin severe ale COVID-19. Sagar, M, et al. "Recent endemic coronavirus infection is associated with less severe COVID-19." The Journal of clinical investigation (2020). https://doi.org/10.1172/JCI143380

Date despre imunogenicitatea vaccinurilor candidat la vârstnici.

Vaccin inactivat. Intr-un studiu de faza I/II, un potential  vaccin inactivat produs în China- BBIBP-CorV (Beijing Institute of Biological Products), este sigur și stimulează producția de anticorpi neutralizanti și la voluntarii de peste 60 ani. Seroconversia se produce mai lent  (după 42 zile vs  28 zile pentru grupa de vârstă 18-59 ani) si cu un titru  de anticorpi mai scăzut , care creste insa dupa a doua doza de vaccin. Studii clinice de faza III  au loc în prezent în Abu Dhabi. Xia S, Zhang Y, Wang Y, e al. Safety and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine, BBIBP-CorV: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 trial. Lancet Infect Dis 2020, https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30831-8

Vaccin bazat pe ARNm. Una din cele 4 formule de ARNm sintetic, cu nucleozide modificate, incorporate in nanoparticule lipidice, dezvoltate de BioNtech/Pfizer, SUA,  are reactivitate mai scazuta si generează titruri similare de anticorpi neutralizanți la adultii peste si sub 65 ani.  Walsh EE, Frenck RW, Falsey AR, et al. Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates. N Engl J Med 2020, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027906?query=featured_home

Către un vaccin administrat intra-nazal? Pe un model experimental animal, vaccinul-candidat bazat pe un vector adenoviral de la cimpanzeu (ChAd-SARS-CoV-2-S), administrat intrazal într-o doză unică, determină stimularea imunității sistemice și locale (IgA și răspunsuri T specifice)și previne aproape în totalitate infecția, atât la nivelul tractului respirator superior, cât și inferior. Hassan AO A Single-Dose Intranasal ChAd Vaccine Protects Upper and Lower Respiratory Tracts against SARS-CoV-2. Cell. 2020 Oct 1;183(1):169-184.e13. doi: 10.1016/j.cell.2020.08.026.

Cum poate fi explicată infectivitatea mai mare a variantei D614G a SARS CoV-2? Majoritatea tulpinilor SARS CoV 2 izolate în prezent prezintă o mutație  D614G la nivelul proteinei spike, careia i s-a atribuit un rol în creșterea  transmisibilității virusului.  Pe culturi de celule transfectate cu ACE2 uman sau ortologi ai acestuia de la diferite mamifere (inclusiv lilieci și pangolini) s-a arătat ca acesta variantă este mai infecțioasă comparativ cu proteina ancestrală.  Mutația D614G nu alterează sinteza, procesarea sau incorporarea proteinei S în virioni, dar confera o conformație mai deschisa acestei proteine, cu expunerea RBD pentru legare la ACE2.  In schimb afinitatea pentru ACE2 este mai redusă, datorită unei rate mai mari de disociere. Capacitatea neutralizantă a anticorpilor anti RBD față de aceasta variantă este păstrată. Yurkovetskiy, L, et al. "Structural and Functional Analysis of the D614G SARS-CoV-2 Spike Protein Variant." Cell (2020). doi: 10.1016/j.cell.2020.09.032

Un factor genetic de risc pentru formele severe ale infectie SARS CoV-2. Un segment genomic de cca 50 KB moștenit de la oamenii din Neanderthal pare sa reprezinte un factor major de risc pentru evolutia severă a COVID-19. Circa 50% din persoanele din Asia de sud si 16% din persoanele din Europa poarta cel puțin o copie a haplotipului de risc.  Zeberg, H., Pääbo, S. The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2818-3

Deficiențe în imunitatea înnăscută mediată de interferonii de tip I (alfa/beta) condiționează evolutia severă a infecției SARS CoV-2

Erori genetice înnăscute sau un fenotip autoimun ce neutralizează mediatori importanți ai imunității înnăscute pot explica diferențele în evoluția infecției SARS CoV-2.

  • Variante genetice rare (în 13 gene,care conferă susceptibilitate la forme severe de pneumonie gripală), sunt prezente la cel puțin 3.5% din cazurile severe de COVID-19. Genele guvernează producția de interferon tip I, dependentă de TLR3 (senzor pentru ARNds) și IRF7 (factor de transcripție esențial pentru activarea producției de IFN tip I). Q Zhang et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020. DOI: 10.1126/science.abd4570
  • Autoanticorpi anti IFN tip I sunt prezenți la cel puțin 10% din pacienții cu forme severe de COVID19 (în procente semnificativ mai mari la sexul masculin) și neutralizează activitatea antivirală a interferonilor tip I împotriva SARS CoV-2 in vitro. P Bastard et al. Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020, DOI: 10.1126/science.abd4585

Alți factori genetici ar putea fi responsabili de diferențele de evoluție în funcție de rasă/etnie în infecția SARS CoV2

Intrarea SARS CoV-2 în celulele țintă se face prin legarea proteinei S la receptorul ACE2, urmată de activarea infectivității virale sub influența unei serin proteaze transmembranare - TMPRSS2.  Un studiu retrospectiv asupra expresiei genei TMPRSS2 pe celule epiteliale nazale a arătat niveluri semnificativ crescute la rasa neagră comparativ cu alte rase/etnii. Acest factor  ar putea explica parțial afectarea mai frecventă și mai severă a afro-americanilor în cursul infecției cu SARS-CoV2 și ar putea fi o țintă terapeutică, având în vedere studiile clinice în curs de desfășurare cu camostat mesilat - un inhibitor aprobat în Japonia pentru alte afecțiuni.  Bunyavanich S et al. Racial/Ethnic Variation in Nasal Gene Expression of Transmembrane Serine Protease 2 (TMPRSS2). JAMA. Published online September 10, 2020. doi:10.1001/jama.2020.17386

Să ne reamintim importanța superspreaderilor în infecția SARS CoV-2

Nu toate persoanele infectate cu SARS CoV-2 transmit la fel de eficient infecția. Un studiu din  Hong Kong a demonstrat că numai 19% din cazuri sunt responsabile de 80% din transmiterea ulterioară, în timp ce 69% din cazuri nu transmit infecția mai departe. Din 1,038 de cazuri confirmate, mai mult de jumătate au fost asociate cu cel puțin un cluster de transmitere, majoritatea generate în locuri de socializare (baruri, nunți, evenimente religioase). Clusterul cel mai important (106 cazuri) a inclus 4 baruri, iar răspândirea virusului între acestea a fost asociată, cel puțin parțial, cu muzicienii care au avut spectacole în toate locațiile. Adam, D.C., Wu, P., Wong, J.Y. et al. Clustering and superspreading potential of SARS-CoV-2 infections in Hong Kong. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-1092-0

Poate fi SARS CoV-2 transmis în cursul călătoriilor cu avionul?

Două articole publicate în Emerging Infectious Diseases sugerează posibilitatea transmiterii SARS CoV-2 în cursul călătoriilor cu avionul. Important, ambele incidente s-au produs în martie, cand măștile și distanțarea nu erau obligatorii. Transmiterea în cursul unui zbor de la Boston, Massachusetts, SUA către Hong Kong, China este documentată prin date de secvențiere genică care arată secvențe virale identice, unice, aparținând unei clade neidentificate anterior în Hong Kong, la 2 pasageri (probabil simptomatici) și 2 însoțitori de zbor.  Choi EM, et al. In-flight transmission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. Emerg Infect Dis. 2020 on line before print https://doi.org/10.3201/eid2611.203254

Un alt cluster de 16 cazuri, probabil transmise de la un pacient simptomatic care călătorea la clasa business într-un zbor de la Londra, UK, la Hanoi, Vietnam, a fost identificat în urma unei anchete epidemiologice clasice. Khanh NC, et al. Transmission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 during long flight. Emerg Infect Dis. 2020 online before print. https://doi.org/10.3201/eid2611.203299

Imunitatea umorală post infecție cu coronavirusurile sezoniere este tranzitorie. 

Un studiu retrospectiv, care a monitorizat serologic infecțiile cu cele 4 coronavirusuri sezoniere la persoane monitorizate longitudinal pentru alte afectiuni timp de peste 35 de ani, a arătat că reinfecții cu aceeași tulpină virală apar frecvent la 12 luni după infecție și sunt însoțite de scăderi ale titrului de anticorpi specifici. Studiul nu prezintă date legate de existența unei simptomatologii asociate reinfecțiilor. Edridge A.W.D. et al. Seasonal coronavirus protective immunity is short-lasting. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-1083-1

Anticorpii anti SARS CoV-2 persistă cel puțin până la 4 luni post infecție. 

În cazul SARS CoV-2, un studiu realizat în Islanda pe 30,576 persoane a arătat ca peste 90% dintre cei cu infecție confirmată fac seroconversie, iar  titrurile de anticorpi specifici nu scad după 4 luni de la diagnosticarea infecției. În Islanda, rata de seropozitivitate în populația generală este redusă (estimativ 0.9% din total,  iar rata de mortalitate este 0,3%).  Interesant, seroconversia la persoanele aflate în carantină post-expunere, care nu au fost diagnosticate prin Rt-PCR, a fost evidentiata numai in 2.3% din cazuri, iar  riscul de infecție a fost de peste 5 ori mai mare în mediu familial. Gudbjartsson DF et al Humoral Immune Response to SARS-CoV-2 in Iceland, 2020, September 1,  DOI: 10.1056/NEJMoa2026116

În infecția cu SARS CoV-2, sinteza de anticorpi neutralizanți este corelată cu severitatea bolii

Un studiu realizat pe 59 de pacienți în convalescență după infecții SARS CoV-2 cu severitate diferită a arătat absența anticorpilor neutralizanți la cei asimptomatici, în contrast cu prezenta  unor titruri înalte la cei cu simptomatologie severă. Răspunsurile în anticorpi sunt înalt heterogene, iar neutralizarea virusului in vitro necesită în general sinteza de anticorpi specifici atât împotriva subunității S1 (ce conține domeniul de legare la receptor), cât și împotriva subunității S2 (implicată în fuziunea virusului cu celula țintă). Chen X, et al. Disease severity dictates SARS-CoV-2-specific neutralizing antibody responses in COVID-19. Sig Transduct Target Ther 5, 180 (2020). Full-text: https://doi.org/10.1038/s41392-020-00301-9

Un nou test de diagnostic bazat pe tehnologia CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats). 

Un articol publicat în New England Journal of Medicine descrie un nou test de diagnostic pentru identificarea acidului nucleic viral, care nu necesită echipamente complexe și poate furniza rezultatele într-o oră. Testul denumit STOP (SHERLOCK Testing in One Pot) presupune o etapă simplificată de extracție a ARN viral (cu bile magnetice, ce au capacitatea de a concentra întregul genom ARN din probele recoltate), urmată de amplificare izotermă (LAMP-loop mediated isothermal amplification) și detecție colorimetrică bazată pe tehnologia CRISPR. Autorii comunică o sensibilitate de 93.1% și o specificitate de 98.5%, similare testelor RT-qPCR.  Joung J, et al. Detection of SARS-CoV-2 with SHERLOCK One-Pot Testing. N Engl J Med 2020,https://doi.org/10.1056/NEJMc2026172

Cum s-a răspândit SARS-CoV-2 în Europa și America de Nord?

O analiză complexă filogenetică detaliază locul și modul în care s-au format primele rețele de transmitere SARS CoV-2 din Europa (Italia) și America de Nord. Articolul evidențiază și modul în care unele intervenții rapide, aplicate în primele două luni ale anului au împiedicat inițial raspandirea masiva a SARS-CoV-2 în Germania și SUA, arătând cum testarea intensivă,  urmărirea și izolarea sistematică a contacților ar fi putut stopa răspândirea virusului. Worobey M et al. The emergence of SARS-CoV-2 in Europe and North America. Science 2020,  https://doi.org/10.1126/science.abc8169

Sunt copiii vectori importanți în transmiterea infecției SARS CoV-2?

Un punct de vedere publicat în Science sumarizează datele existente până în prezent legate de susceptibilitatea copiilor și evolutia infectiei și evidențiază riscurile majore asociate cu izolarea acestora și închiderea școlilor. Snape MD, Viner RM, Science 2020 10.1126/science.abd6165https://science.sciencemag.org/content/early/2020/09/18/science.abd6165/tab-pdf. Un alt studiu, realizat în Milano la pacienții spitalizați cu boli netransmisibile arată că rata infecțiilor asimptomatice SARS CoV-2 nu diferă între copii și adulți, sugerând că rolul copiilor în transmitere ar putea fi supraestimat. Milani GP et al. Frequency of Children vs Adults Carrying Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Asymptomatically. JAMA Pediatr. 2020.https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.3595

Infecția SARS CoV-2 poate evolua sever și la adulții tineri

Din 3222 de adulți tineri cu vârste cuprinse între 18 și 34 ani spitalizati în SUA cu infecție SARS CoV-2, 21% au necesitat terapie intensivă, 10% au necesitat ventilație mecanică și 2.7% au decedat. Această rată de mortalitate intraspitalicească este mai mică decât la alte categorii de vârstă cu infectie SARS CoV-2, dar este de 2 ori mai mare decât la adulții tineri cu infarct miocardic acut. Factorii de risc care au dus la evolutie severa au fost obezitatea morbidă, hipertensiunea si diabetul. Cunningham JW,, et al. Clinical Outcomes in Young US Adults Hospitalized With COVID-19. JAMA Intern Med. 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.5313 Un alt articol analizează decesele survenite în urma infecției cu SARS-CoV-2 în SUA în rândul persoanelor cu vârste între 0-21 ani. Din cele 121 de decese înregistrate 10% au fost la copii <1 an, 20% 1-9 ani, iar 70% la cei 10-20 ani (dintre aceștia aproape jumătate aveau vârste intre 18-20 ani, prevalență mai mare la sexul masculin). O treime dintre decese s-au produs în afara spitalelor, în  75% din cazuri a existat minim o comorbiditate preexistentă, iar non-caucazienii au reprezentat 78% dintre pacienții decedați. Bixler D, Met al. SARS-CoV-2–Associated Deaths Among Persons Aged <21 Years — United States, February 12–July 31, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:1324–1329. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6937e4external icon.

Infecția SARS CoV-2 în sarcină

Din 598 de femei gravide spitalizate cu COVID-19 în 13 state din SUA, 55% au fost asimptomatice la internare. Forme severe ale infecției SARS CoV-2 au apărut la gravidele simptomatice (16% internări în terapie intensivă, 8% ventilație mecanică și 1% deces). Pierderi de sarcină au apărut în 2% din cazurile spitalizate cu COVID-19, atât în formele simptomatice, cât și în cele asimptomatice. Delahoy MJ, et al. Characteristics and Maternal and Birth Outcomes of Hospitalized Pregnant Women with Laboratory-Confirmed COVID-19-COVID-NET, 13 States, March 1–August 22, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub:16 September 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6938e1

Un studiu realizat în 8 centre din SUA a demonstrat că prevalența diabetului gestațional si a obezității înainte de sarcină a fost mai mare în rândul femeilor gravide spitalizate cu COVID-19. Panagiotakopoulos L, et al. SARS-CoV-2 Infection Among Hospitalized Pregnant Women: Reasons for Admission and Pregnancy Characteristics — Eight U.S. Health Care Centers, March 1–May 30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 16 September 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6938e2

Cât de frecventă este infecția SARS-CoV-2 la personalul medical?

Un review sistematic asupra infecției SARS CoV-2 la personalul medical  (97 studii, ce au inclus peste 230.000 lucrători în domeniul sănătății) a estimat o prevalență de 11% pentru cei testați prin rt-PCR și de 7% pentru cei testați serologic. Interesant, 40% din cei pozitivi prin rt-PCR au fost asimptomatici în momentul diagnosticării.  5% dintre cei  pozitivi au dezvoltat complicații clinice severe și 0,5% au decedat. Gómez-Ochoa SA et al ,COVID-19 in Healthcare Workers: A Living Systematic Review and Meta-analysis of Prevalence, Risk Factors, Clinical Characteristics, and Outcomes, American Journal of Epidemiology, kwaa191, https://doi.org/10.1093/aje/kwaa191

Un anticorp monoclonal anti SARS-CoV-2 ar putea scădea semnificativ rata de spitalizare. 

O analiză interimară a datelor dintr-un studiu clinic de faza 2, dublu-orb, placebo-controlat (BLAZE-1), care a evaluat un anticorp monoclonal neutralizant anti-SARS-CoV-2 (LY-CoV555)a arătat că administrarea în primele zile după diagnostic, la pacientii cu  infecție simptomatică moderata, a redus cu 72% rata de spitalizare: (1,7% vs 6% la placebo) și a dus mai rapid la scăderea încărcăturii virale. https://www.sciencemag.org/news/2020/09/eli-lilly-reports-first-promising-results-antibody-against-covid-19

O “capcană” moleculară pentru proteina S a SARS-CoV2.

Proteina S a anvelopei SARS CoV-2 este ținta principală a vaccinurilor-candidat și a anticorpilor monoclonali testați pentru tratamentul infecției. O posibilă terapie este reprezentată de utilizarea unor molecule „capcană”, sub forma unor receptori solubili ACE 2 pentru blocarea infecției. În afară de inhibiția  intrării virusului în celule, receptorul solubil ACE2 recombinant poate realiza proteoliza angiotensinei II, cu posibila ameliorare a simptomelor detresei respiratorii.  DeKosky BJ. A molecular trap against COVID-19, Science 2020 : 1167-1168; Chan K. K. et al, Engineering human ACE2 to optimize binding to the spike protein of SARS coronavirus 2, Science, 2020, 369, 1261-65. https://science.sciencemag.org/content/369/6508/1261?ijkey=49c298bd86d7469dc9585daf534234fd6a98e87a&keytype2=tf_ipsecsha

Noi date publicate despre potențiale vaccinuri SARS CoV2

Au fost publicate rezultatele studiilor de faza I/II pentru:

In studiile clinice de faza I/II,  vaccinurile-candidat au reactogenitate scăzută și determina sinteza de anticorpi neutralizanți în titruri superioare celor obținute la pacienții în convalescență după infecția naturală.

Un model experimental pentru infecția celulelor alveolare pulmonare.

În pneumonia severă COVID-19 sunt infectate celulele epiteliale alveolare de tip 2 (AT2). Articolul descrie un model uman in vitro care simulează infecția apicală inițială a epiteliului alveolar, utilizând AT2 derivate din celule stem pluripotente induse, adaptate pentru cultura la interfața aer-lichid și trecerea la un fenotip inflamator ce conduce la evoluția severă. Modelul confirmă eficacitatea remdesivirului și a inhibării serin proteazei TMPRSS2 pentru intrarea virusului în celule alveolare cheie.  Huang J et al, SARS-CoV-2 Infection of Pluripotent Stem Cell-derived Human Lung Alveolar Type 2 Cells Elicits a Rapid Epithelial-Intrinsic Inflammatory Response Cell Stem Cell DOI: (10.1016/j.stem.2020.09.013)

Beneficii clinice modeste după tratamentul cu remdesivir la pacienții cu infecție SARS CoV-2 de gravitate moderată.

Într-un studiu randomizat, deschis, de fază 3, care a inclus 584 de pacienți cu infecție SARS CoV-2 de gravitate moderata, tratamentul cu remdesivir pentru o durata mediană de 5 zile a determinat îmbunătățirea semnificativă a stării clinice (măsurată pe o scală de 7 puncte)  comparativ cu îngrijirea standard. Administrarea remdesivir pentru 10 zile nu arată diferențe față de tratamentul standard (care a inclus însă alte medicamente potențial active pe SARS CoV-2). Reacții adverse (greață, cefalee, hipopotasemie) au fost înregistrate la cca 50% din pacienți. Inițierea tratamentului în ambele variante s-a făcut relativ târziu în cursul infecției (la 9 zile de la inițierea simptomelor și la 4 zile de la primul test Rt-PCR pozitiv). Spinner  CD et al;  Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020. doi:10.1001/jama.2020.16349

N.B. Pe 28 august 2020, FDA a extins autorizația de urgență pentru pentru tratamentul cu remdesivir la adulții și copiii spitalizati, indiferent de gravitatea infectiei SARS CoV-2. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/covid-19-update-fda-broadens-emergency-use-authorization-veklury-remdesivir-include-all-hospitalized

Beneficiile clinice asociate administrării de plasma convalescentă depind de momentul administrării si de concentratia anticorpilor neutralizanți.

Mai multe studii publicate recent arată că transferul pasiv de anticorpi din plasmă provenită de la pacienți în convalescenta crește rata de supraviețuire a pacienților în stadii severe sau critice ale infectiei SARS CoV 2, însă numai în condițiile administrării timpurii după diagnostic. Mai mult, eficienta acestui tratament este înalt dependentă de titrul de anticorpi.

  • Joyner MJ et al. Effect of Convalescent Plasma on Mortality among Hospitalized Patients with COVID-19: Initial Three-Month Experience. medRxiv 2020.08.12.2169359; doi:https://doi.org/10.1101/2020.08.12.20169359- studiu multicentric, în 2,807 unități spitalicesti din SUA, ce a inclus 35,322 pacienți in stare severă  (52.3% în terapie intensiva și 27.5% ventilati mecanic in momentul transfuziei) între 4 aprilie și 4 iulie 2020
  • Xia X, et al. Improved clinical symptoms and mortality among patients with severe or critical COVID-19 after convalescent plasma transfusion. Blood 2020, 136 (6): 755-9: https://doi.org/10.1182/blood.2020007079- un studiu retrospectiv, nerandomizat, pe 1430 pacienti din China cu infecție severă SARS CoV 2, dintre care 138 tratați cu plasmă convalescenta  
  • Hegerova L et al, Use of convalescent plasma in hospitalized patients with COVID-19: case series, Blood 2020, 136, 6, 759-62. o serie de 20 de pacienți din SUA tratați cu plasmă convalescenta
  • Tobian AAR, Shaz BH. Earlier the better: convalescent plasma. Blood. 2020;136(6):652-654. doi:10.1182/blood.2020007638) - un editorial acompaniator al celor 2 articole de mai sus publicate in Blood .

Un studiu pilot asupra eficacitatii favipiravir.

Un inhibitor de ARN polimeraze - favipiravir aprobat în regim de urgență în Rusia pentru tratamentul COVID 19 determina negativarea rt-PCR după 4 zile de tratament la 62.5% dintre pacienți, însă nu generează diferențe statistic semnificative ca timp de spitalizare și normalizare a aspectului CT fata de îngrijirea standard. Ivashchenko AA, et al. AVIFAVIR for Treatment of Patients with Moderate COVID-19: Interim Results of a Phase II/III Multicenter Randomized Clinical Trial. Clin Infect Dis. 2020 Aug 9:ciaa1176. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1176 

Un inhibitor de proteaza activ pe un coronavirus felin înalt patogen inhiba replicarea SARS CoV 2 pe culturi de celule.

Compusul, care a fost utilizat cu succes pentru tratarea infectiilor cu virusul peritonitei infectioase feline, coronavirus ce determina infectii cu letalitate înaltă la pisici, nu are toxicitate celulară și inhiba eficient multiplicarea SARS CoV 2 in vitro, fiind un candidat promițător pentru testare în studii clinice umane.  Vuong, W. et al. Feline coronavirus drug inhibits the main protease of SARS-CoV-2 and blocks virus replication. Nat Commun 11, 4282 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-18096-2

Cum ar putea schimba evolutia pandemiei o strategie de testare frecventă

Un preprint larg mediatizat in SUA arata ca testarea frecventa, utilizand teste ieftine si accesibile pentru detectia antigenelor, chiar cu o sensibilitate mai redusa, permite identificarea celor infectati in perioada de contagiozitate.  https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20136309v2.full.pdf.

Un alt studiu, de modelare matematică, a sugerat că testarea frecventa (la fiecare 2 zile) a tuturor studenților, folosind teste cu o sensibilitate scăzută, dar cu specificitate înaltă, poate controla, cu costuri acceptabile, apariția unor focare de infecție SARS CoV-2 după redeschiderea colegiilor și universităților. Paltiel AD et al. Assessment of SARS-CoV-2 screening strategies to permit the safe reopening of college campuses in the United States. JAMA Netw Open 2020 31-3:e2016818. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.16818

Un test rapid pentru detecția antigenelor SARS CoV-2 a fost autorizat în regim de urgență de FDA.

Testul,  Abbott BinaxNOW™ COVID-19 Ag Card rapid antigen test permite identificarea rapidă (în 15 minute) a antigenelor virale în exudat nazo-faringian. Producătorul declara o sensibilitate de 97.1% și o specificitate de 98.5% în studii clinice.  Rezultatul testului poate fi afișat într-o aplicație dezvoltată de producător- NAVICA™ (care poate fi descarcat gratuit pe telefoanele mobile) și poate servi ca un “card de îmbarcare” sau “pașaport temporar de sanatate”. În prezent, testul este disponibil numai în SUA, iar  administrația SUA a achiziționat 150 milioane (!) de teste care ar putea fi utilizate în școli  sau în alte comunități cu risc mare de transmitere.  https://www.fda.gov/media/141567/download. 

Cum ar trebui interpretate rezultatele testelor pentru diagnosticul infecției SARS CoV-2?

O explicație în termeni relativ simpli a semnificației unui test în diferite contexte clinice și epidemiologice.  Un review care ne ajuta sa înțelegem mai bine daca si cand asimptomaticii ar trebui testati, ce inseamna un rezultat pozitiv/negativ si ce valoare pot avea așa numitele „pașapoarte de imunitate”. Stites EC, Wilen CB. The Interpretation of SARS-CoV-2 Diagnostic Tests. Med 2020, published 21 August. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.medj.2020.08.001

Saliva poate servi ca produs biologic pentru diagnosticul infecției cu SARS CoV-2.

Saliva si exudatul nazo-faringian au sensibilitatea similara pentru detectia infectiei SARS CoV-2 la pacienții spitalizați și la personalul medical asimptomatic. Wyllie Al et al. Saliva or Nasopharyngeal Swab Specimens for Detection of SARS-CoV-2 DOI: 10.1056/NEJMc2016359 

Încărcarea virală SARS-CoV-2 prezice rata mortalității COVID-19.

Transformarea testării calitative într-una cantitativă, de măsurare a încărcării virale va permite stratificarea pacienților în funcție de risc și alegerea opțiunii terapeutice. Încărcarea virală poate afecta inclusiv măsurile de izolare luate în funcție de nivelul contagiozitatii. Studiul publicat în Lancet Respiratory Medicine arată o asociere independentă semnificativă între încărcarea virală și mortalitate (rata riscului 1.07, 95% CI 1.03–1.11, p=0.0014). Pujadas E, Chaudry F, McBride R, et al. SARS-CoV-2 viral load predicts COVID-19 mortality. Lancet Respir Med August 06, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30354-4

Care este strategia optimă de alocare a măștilor în condițiile pandemiei COVID 19?

Utilizarea măștilor pentru preventia infectiilor respiratorii, în special atunci cand exista posibilitatea transmiterii asimptomatice, este o strategie eficientă de intervenție. Chiar și cu un efect protector limitat, măștile faciale pot reduce infecțiile și decesele și pot întârzia momentul de vârf al epidemiei. Cu toate acestea, modelarea matematică arată ca distribuția aleatorie a măștilor în întreaga populație este, în general, suboptimala; utilizarea acestora prioritar pentru persoanele vârstnice și pentru cazurile confirmate de infecție îmbunătățește rezultatele. Worby, C.J., Chang, H. Face mask use in the general population and optimal resource allocation during the COVID-19 pandemic. Nat Commun 11, 4049 (2020). https://www.nature.com/articles/s41467-020-17922-x

Ce înseamnă operațiunea Warp Speed?

O descriere a strategiei prin care SUA doresc sa dispuna rapid de unul sau mai multe vaccinuri SARS CoV-2, cu siguranță și eficacitate demonstrată, autorizate sau aprobate de FDA (zeci de milioane de doze pană la sfarsitul anului 2020 și 300 milioane de doze pana la mijlocul anului 2021). Sunt menționate  6 vaccinuri candidat (din cele 8 incluse în portofoliu) care sunt în studii clinice (cate doua vaccinuri pentru fiecare din platformele: ARNm, vector viral defectiv replicativ, proteine recombinante adjuvantate). Slaoui M, Hepburn M. Developing Safe and Effective Covid Vaccines-Operation Warp Speed’s Strategy and Approach. N Engl J Med 2020,  https://doi.org/10.1056/NEJMp2027405

Un nou vaccin-candidat, care ar putea fi administrat intranazal.

Articolul publicat in Nature Communication descrie modul de obținere a unui adenovirus Ad5 recombinant, incompetent replicativ, care servește ca vector pentru o varianta codon optimizată a genei S. Potențialul vaccin a determinat răspunsuri imune celulare și umorale specifice la soareci și maimute macacus rhesus atat în administrare intramusculara cat și intranazala și protectie fata de challenge-ul viral. Feng, L., Wang, Q., et al. An adenovirus-vectored COVID-19 vaccine confers protection from SARS-COV-2 challenge in rhesus macaques. Nat Commun 11, 4207 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-18077-5

Primul caz documentat de reinfecție cu SARS CoV-2.

Două episoade de infecție cu tulpini SARS CoV-2 aparținând unor clade distincte, produse la un interval de 4.5 luni, au fost documentate la un bărbat în vârstă de 33 ani, din Hong Kong. A doua infecție a fost asimptomatica, în ciuda replicării virale active, a cresterii proteinei C reactive și a seroconversiei în anticorpi IgG anti SARS CoV-2. To KKW et al. COVID-19 re-infection by a phylogenetically distinct SARS-coronavirus-2 strain confirmed by whole genome sequencing, Clinical Infectious Diseases ciaa1275, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1275

N.B. Alte comunicari, nepublicate încă, descriu reinfecții, inclusiv un caz în Nevada, SUA în care simptomatologia a fost mai severă în cursul celei de-a doua infectii. https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3681489

Persoanele infectate asimptomatic cu SARS CoV-2 par sa aiba incarcare virala similară cu a celor simptomatici.

Într-un studiu desfășurat într-un centru comunitar de tratament din Coreea de Sud, rezultatele testelor real time PCR sugerează ca incarcarea virala si cinetica negativarii testelor moleculare sunt similare la  persoanele asimptomatice și cele simptomatice. Aceasta observatie ar putea veni în sprijinul deciziei de izolare a asimptomaticilor, desi nu se cunosc date certe despre contagiozitatea acestora. In cazul simptomaticilor, mai multe studii au aratat ca după 8 zile de la debutul infectiei, chiar dacă testele moleculare raman pozitive, nu se mai poate izola virus infectios. Lee S, et al. Clinical Course and Molecular Viral Shedding Among Asymptomatic and Symptomatic Patients With SARS-CoV-2 Infection in a Community Treatment Center in the Republic of Korea. JAMA Intern Med. 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.3862; https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.3862

Date încurajatoare privind transmiterea secundară limitata după redeschiderea creselor  gradinitelor si școlilor.  

În SUA, într-un stat cu transmitere comunitară limitata, după redeschiderea a 666 de centre de ingrijire a copiilor (cu capacitate totala de 19 000 locuri) au fost înregistrate în 2 luni numai 52 cazuri (33 confirmate, 19 probabile), în 26 centre,  din care 58% la copii, cu transmitere secundară probabilă în numai 4 centre (17 cazuri la copii si adulti). Link-Gelles R et al. Limited secondary transmission of SARS-CoV-2 in child care programs-Rhode Island June 1–July 31, 2020 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:1170–1172. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6934e2

Transmiterea rapidă a SARS CoV-2  la copii într-o tabără de orientare în SUA (Georgia, iunie 2020), în absența unor măsuri consecvente de purtare a mastii si creștere a ventilatiei naturale în interior. Rata medie de de atac a fost  44% (260 din 597 participanți): 51% la cei cu varste intre  6–10 ani, 44% la cei cu varste 11–17 ani și  33% la  cei cu varste  18–21 ani. Szablewski CM, et al. SARS-CoV-2 Transmission and Infection Among Attendees of an Overnight Camp-Georgia, June 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:1023–1025. http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6931e1external icon.  

Rate scăzute de spitalizare și mortalitate la copiii infectați cu COVID-19. 

În SUA o analiză a cazurilor pediatrice de COVID-19 spitalizate din 14 state a relevat că, deși rata cumulativă a spitalizărilor asociate cu COVID-19 la copiii< 18 ani este mult mai scăzută decât la pacienții adulți ( (8.0 la 100.000 vs 164.5 la 100 000), unul din trei copii spitalizati a necesitat  terapie intensivă, majoritatea cu vârstă sub 2 ani. 12 copii au necesitat ventilație mecanică invazivă, iar un pacient a decedat în urma spitalizării. Kim L, Whitaker M, O’Halloran A, et al. Hospitalization Rates and Characteristics of Children Aged <18 Years Hospitalized with Laboratory-Confirmed COVID-19 — COVID-NET, 14 States, March 1–July 25, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020. http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6932e3

În UK, din 69 516 pacienți internați între ianuarie și iulie 2020, numai 0.9% au avut varste sub 19 ani. 35% dintre aceștia au avut varsta < 12 luni, 42% au avut cel puțin o comorbiditate.  18% dintre copii au fost internați la terapie intensiva, 6 copii (1%) au decedat în spital, toți cu multiple comorbidități. Sunt descrise și propuse noi criterii pentru sindromul multi-inflamator sistemic (MIS-C). Swann OW et al, Clinical characteristics of children and young people admitted to hospital with covid-19 in United Kingdom: prospective multicentre observational cohort study BMJ 2020; 370:m3249 370 https://doi.org/10.1136/bmj.m3249 

Seroprevalența infectiei SARS-CoV-2 la cadrele medicale din zona New York. 

Un studiu ce a inclus 40 329 de cadre medicale  din New York a arătat o seroprevalenta de 13,7%. Anticorpii au fost prezenți la 93.5% din cadrele medicale care au fost anterior testate pozitiv în Rt- PCR,  dar și la 89.7% din cele care anterior au avut un rezultat negativ rt-PCR. Numai 9.0% din cele 34 251 cadre medicale netestate anterior prin rt-PCR au fost seropozitive. Moscola J, Sembajwe G, Jarrett M, et al. Prevalence of SARS-CoV-2 Antibodies in Health Care Personnel in the New York City Area.JAMA 2020, published 6 August. https://doi.org/10.1001/jama.2020.14765

Un model gradual de distanțare fizica pentru scaderea riscului de transmitere.

Autorii studiului publicat în British Medical Journal sugerează că regulile privind distanțarea fizica ar trebui să reflecte multipli factori de risc, inclusiv ventilația, modul de circulatie a aerului, gradul de ocupare, tipul și timpul de expunere. Jones NR et al Two metres or one: what is the evidence for physical distancing in covid-19? BMJ 2020; 370:m3223 https://doi.org/10.1136/bmj.m3223 

Ce știm în prezent despre transmiterea prin aerosoli a SARS CoV-2.

Un mini- review al datelor existente până în prezent arăta motivele pentru care transmiterea prin aerosoli nu pare sa fie calea majoră de răspândire a SARS CoV-2  Klompas M, et al.  Airborne Transmission of SARS-CoV-2: Theoretical Considerations and Available Evidence. JAMA. 2020 Aug 4;324(5):441-442. https://doi.org/10.1001/jama.2020.12458

Pot fi școlile redeschise în siguranță?

Un nou studiu din New England Journal of Medicine prezintă experiența țărilor care au luat decizia redeschiderii școlilor în timpul pandemiei, în ceea mai mare parte atunci cand s-a atins o rată scăzută de transmitere în comunitate ( <1 caz nou/zi la 100000 de locuitori). Urmărind modelul acestora, se pare că succesul stă în menținerea măsurilor stricte de control al infecției la nivel populațional. Levinson, M et al "Reopening Primary Schools during the Pandemic." NEJM, 2020, DOI: 10.1056/NEJMms2024920.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMms2024920

Contacții intrafamiliali ai persoanelor infectate cu SARS CoV-2 au risc mai mare de achiziție a virusului comparativ cu cei din comunitate.

Într-un studiu din Coreea de Sud, au fost monitorizați contacții a peste 5000 de pacienți confirmați cu infectie SARS CoV-2. S-a observat că ratele de infectare au fost mai mari pentru contacții intrafamiliali-cei care locuiesc în aceeași gospodărie (11.8% din >10500 astfel de contacți față de 1.9% din >48400 contacti non-familiali). Valorile cele mai ridicate au fost înregistrate pentru contacții copiilor de vârstă școlară, deși școlile erau închise în acea perioada. Park YJ et al. Contact tracing during coronavirus disease outbreak, South Korea, 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Oct. https://doi.org/10.3201/eid2610.201315

Coordonarea internațională în ridicarea restricțiilor joacă un rol important în oprirea raspandirii comunitare a SARS CoV-2.

Țările necesită îndrumare privind relaxarea restricțiilor și reducerea riscului de apariție de noi focare de COVID19. Acest studiu propune un model pornind de la mobilitatea populatiei  și numărul de cazuri de COVID-19 pentru a cuantifica modul în care sincronizarea strategiilor ar putea preveni valuri epidemice noi. S-a constat că o relaxarea prematură a măsurilor din unele țări poate grăbi cu 5 săptămâni reapariția de valuri epidemice și că o coordonare adecvată, cu sincronizarea perioadelor de carantinare intermitentă poate crește mult probabilitatea de a elimina transmiterea comunitară în Europa. Ruktanonchai NW, et al."Assessing the impact of coordinated COVID-19 exit strategies across Europe." Science (2020).eabc5096. doi:10.1126/science.abc5096

Imunitate celulară încrucișată între SARS CoV-2 și alte coronavirusuri umane endemice.

Celule T CD4+ specifice pentru glicoproteina S a SARS-CoV-2 au fost identificate în sangele periferic al pacienților cu COVID-19 (în 83% din cazuri), dar și la unii donatori sănătoși, ne-expuși la infecția SARS CoV-2. Aceste celule recunosc în principal epitopi înalt omologi cu cei prezenți la alte coronavirusuri umane endemice (229E and OC43) și au fost probabil generate în cursul unor infecții anterioare. Rolul lor in evolutia clinica a infecției SARS CoV-2 ramane sa fie determinat în studii mai largi, dar aceste rezultate ar putea explica parțial varietatea de forme clinice din cursul actualei pandemii. Braun J, et al. SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID-19. Nature 2020, https://doi.org/10.1038/s41586-020-2598-9

Despre ancestorii SARS-CoV-2.

Coronavirusuri înrudite cu SARS-CoV-2, capabile să infecteze omul, circula nedetectate, în anumite specii de lilieci din China, de mai multe decade. Domeniul de legare la receptor, cel care confera specificitatea pentru receptorul uman ACE2, pare sa fie comun mai multor betacovirusuri de la lilieci, care sunt caracterizate de un mare potențial de recombinare. Boni, M.F., et al. Evolutionary origins of the SARS-CoV-2 sarbecovirus lineage responsible for the COVID-19 pandemic. Nat Microbiol (2020). https://doi.org/10.1038/s41564-020-0771-4

Mortalitatea intra-spitalicească asociată COVID-19.

În Germania, într-un  studiu pe >10000 pacienți spitalizați cu COVID-19, rata mortalității intraspitalicești a fost de  22%, cu variații mari între cei care nu au necesitat ventilație (16%) și cei cu ventilatie mecanica (53%). Mortalitatea celor ventilați mecanic a variat major în funcție de vârstă  ( 28% la cei între 18 - 59 ani vs 72% la cei >80 ani) și a atins nivelul  maxim (73%) la cei care au necesitat dializă. Karagiannidis C et al. "Case characteristics, resource use, and outcomes of 10 021 patients with COVID-19 admitted to 920 German hospitals: an observational study." The Lancet Respiratory Medicine (2020) https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30316-7

Transmiterea perinatală a SARS-CoV-2.

Una dintre problemele ridicate în timpul pandemiei a fost riscul infectării nou-născuților, atat  prin transmitere verticală, cat și prin alăptare și coabitare cu mama infectată. Un articol din The Lancet evidențiază ca transmiterea perinatală a COVID-19 este improbabilă, daca se mențin măsuri de igienă corecte, iar alaptarea la sân si plasarea nou-nascutului in aceeași camera cu mama si sunt sigure  in conditiile unei educatii parentale corecte Salvatore CM., et al. "Neonatal management and outcomes during the COVID-19 pandemic: an observation cohort study." The Lancet Child & Adolescent Health (2020).

Efectele cardiovasculare ale COVID-19 trebuie monitorizate și după vindecarea infecției.

Afectarea cardiacă, cu inflamatie activă la nivelul miocardului, pare să fie frecventă la pacienții aflați în convalescență după infecția cu SARS-CoV-2, independent de severitatea infectiei inițiale si de condițiile pre-existente Puntmann VO., et al. "Outcomes of Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging in Patients Recently Recovered From Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)." JAMA Cardiology. 2020. doi:10.1001/jamacardio.2020.3557 https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2768916

Cum poate crește numărul de persoane testate pentru infecția cu SARS-CoV-2?

O strategie pentru economisirea resurselor necesare testelor de diagnostic molecular constă în testarea încrucișată, care presupune testarea exudatelor nazofaringiene provenite de la mai multe persoane sub forma unor amestecuri (pooling diagnostic). Nature a publicat 4 astfel de modele pentru testarea încrucișată. Mallapaty S. The mathematical strategy that could transform coronavirus testing. Nature. 2020 Jul;583(7817):504-505.  https://media.nature.com/original/magazine-assets/d41586-020-02053-6/d41586-020-02053-6.pdf

Deși FDA a acordat o autorizație pentru utilizarea în regim de urgență, în anumite condiții, a testarii pe astfel de pool-uri de probe biologice, această strategie nu poate fi folosită pentru diagnostic individual, ci doar ca test de screening pentru persoane asimptomatice, in comunități în care prevalenta infectiei este scăzută.

Testarea unor produse biologice auto-recoltate de pacienți furnizează  rezultate similare celor obținute prin testarea tampoanelor nazo-faringiene recoltate de personalul medical.

În căutarea unor metode de diagnostic mai rapide, mai confortabile pentru pacient și mai sigure pentru personalul medical, acest studiu demonstrează utilitatea  probelor recoltate de către pacient (secreții obținute de pe limbă, din nas și din meatul nazal mijlociu). Tu, YP, et al. “Swabs Collected by Patients or Health Care Workers for SARS-CoV-2 Testing.” N Engl J Med 2020; 383:494-496, doi:10.1056/nejmc2016321.

Noi date despre vaccinuri bazate pe vectori adenovirali.

Două vaccinuri candidat bazate pe vectori adenovirali au demonstrat rezultate preliminare încurajatoare legate de siguranță și imunogenitate și în studiile clinice de fază 2 și încep în luna august studiile de fază 3. Ambele utilizează  ca imunogen proteina S din anvelopa SARS CoV-2, a cărei genă este introdusă fie într-un adenovirus

  • de la cimpanzeu - ChAdOx1 nCoV-19 (vaccin dezvoltat de  Institutul Jenner al Universității Oxford și AstraZeneca, administrat în 2 doze). Folegatti, PM., et al. “Safety and Immunogenicity of the ChAdOx1 NCoV-19 Vaccine against SARS-CoV-2: A Preliminary Report of a Phase 1/2, Single-Blind, Randomised Controlled Trial.” The Lancet, 2020, pp. 1–13,doi:10.1016/S0140-6736(20)31604-4.https://www.thelancet.com/lancet/article/s0140-6736(20)31604-4
  •  uman tip 5  (vaccin dezvoltat de CanSino Biologics/ Beijing Institute of Biotechnology, China, administrat într-o singura doză-imunogena la adultii tineri, la cei vârstnici o a doua doză booster ar putea fi necesară). Zhu, Feng Cai, et al. “Immunogenicity and Safety of a Recombinant Adenovirus Type-5-Vectored COVID-19 Vaccine in Healthy Adults Aged 18 Years or Older: A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial.” The Lancet, 2020, doi:10.1016/S0140-6736(20)31605-6. https://www.thelancet.com/lancet/article/s0140-6736(20)31605-6

Două vaccinuri au inițiat studiile clinice de fază 3, care verifică eficacitatea pentru prevenția infecției simptomatice cu SARS CoV-2 sau pentru prevenția apariției formelor severe de boală.

    • studiul clinic uman de faza  I (45 de adulti sanatosi, cu varste între 18-55 ani) Jackson LA et al. An mRNA vaccine against SARS-CoV-2 -preliminary report. N Engl J Med. 2020 doi: 10.1056/NEJMoa2022483.

 

  • testarea pe modele animale Corbett, KS., et al. “Evaluation of the MRNA-1273 Vaccine against SARS-CoV-2 in Nonhuman Primates.” `N Engl J Med. 2020, doi:10.1056/NEJMoa2024671.

 

Există o variantă SARS-CoV-2 cu transmisibilitate crescută?

O variantă a SARS-CoV-2 cu o mutație la nivelul proteinei S (D614G) a devenit forma circulantă dominantă. Apariția sa poate fi rezultatul unei mutații întâmplătoare, care a devenit prevalentă datorită unui efect fondator, sau poate reprezenta o selecție naturala asociată cu transmisibilitate crescută, însă la ora actuală nu sunt dovezi suficiente pentru a susține această ipoteză. Varianta G614 este capabilă să infecteze mai eficient culturile de celule și pare a fi asociată cu încărcături virale mai mari în tractul respirator, însă nu este corelată și cu severitatea bolii. Korber, B., et al. Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus. Cell (2020). https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.043

Transmiterea prin aerosoli a SARS-CoV-2.

Un grup de 239 cercetători susține  necesitatea unor măsuri de precauție suplimentară pentru a preveni asociate transmiterea prin aerosoli a virusului, mai ales în spațiile închise, aglomerate  (ventilație corespunzătoare cu aer proaspăt și reducerea recirculării aerului prin aparatele de aer condiționat, mai ales în clădirile publice, utilizarea de filtre sau de radiații UV).  Morawska L Et al. It is Time to Address Airborne Transmission of COVID-19, Clinical Infectious Diseases, ciaa939, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa939

Pot persista simptome la pacienții vindecați?

Un studiu publicat în JAMA atrage atenția asupra unui fenomen întâlnit la pacienții externați din Italia, respectiv persistența simptomatologiei și după vindecare. Un procent foarte mare de pacienți (87,4%) a prezentat în continuare cel puțin un simptom, cel mai frecvent observate fiind dispnea și fatigabilitatea. Carfì A, et al Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19 JAMA. 2020;e2012603. doi:10.1001/jama.2020.12603 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768351

Reinfecția cu SARS-CoV-2.

Posibilitatea reinfecțiilor cu SARS-CoV-2 este mult dezbătută. Studii pe maimuțe non-hominoide arată că răspunsul imun dezvoltat după o primă infecție (de gravitate medie), protejează împotriva reinfecției experimentale cu aceeași tulpină SARS-CoV-2  (administrată intra-traheal, în doze mari, la 28 de zile după vindecare). Deng W et al. "Primary exposure to SARS-CoV-2 protects against reinfection in rhesus macaques." Science (2020).   https://science.sciencemag.org/content/early/2020/07/01/science.abc5343

Exista cazuri de transmiterea transplacentară a  SARS CoV-2? 

In vitro, studii ce utilizează secventierea ARN single cell, au arătat ca ARNm ale celor 2 molecule esentiale pentru intrarea SARS CoV-2 in celule- receptorul ACE2 si serin proteaza TMPRSS2 -sunt co- transcrise la niveluri foarte scazute in placenta, ceea ce ar sugera ca transmiterea transplacentara este improbabila. Pique-Regi, R et al. Does the human placenta express the canonical cell entry mediators for SARS-CoV-2? eLife. 2020. https://elifesciences.org/articles/58716 In vivo, insa, conform unui raport aparut in Nature Communication, transmiterea transplacentara este posibila in ultimele saptamani de sarcina, determinand inflamatie placentara si viremie la nou nascut, cu semne neurologice de vasculita cerebrala, dar cu evolutie favorabila atat la mama cat si la nou nascut. Vivanti, A.J. et al. Transplacental transmission of SARS-CoV-2 infection. Nat Commun 11, 3572 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17436-6 

SARS-CoV-2 poate infecta cardiomiocitele derivate din celule stem pluripotente induse (hiPSC-CM).

Deși infecția cu noul coronavirus este asociată frecvent cu afectarea de tract respirator, au fost observate și complicații cardiace, miocardita virală fiind una dintre acestea. Un studiu experimental pe cardiomiocite derivate din iPSC a aratat ca SARS CoV-2 patrunde in aceste  celule utilizand receptorul ACE-2, se replica activ și induce apoptoza cardiomiocitelor.  Sharma A et al. Human iPSC-Derived Cardiomyocytes, are Susceptible to SARS-CoV-2 Infection. Cell Reports Medicine, 1, 100052 July 21, 2020   https://www.cell.com/cell-reports-medicine/pdf/S2666-3791(20)30068-9.pdf

Seroprevalența infecției SARS-CoV-2 in Spania rămâne scăzută, atât la nivel național, cat și în regiunile înalt afectate.

Un studiu publicat în The Lancet a înregistrat o seroprevalenta de 5%, mai scazuta la copiii sub 10 ani, cu variabilitate geografica inalta (valori mai  ridicate -10% în regiunea Madridului). Cel putin o treime din subiectii seropozitivi au fost asimptomatici, si sub 20% din cei seropozitivi si simptomatici au avut un test PCR. Aceste date înregistrate inclusiv din zone considerate “hotspots” privind infecția cu noul coronavirus sugerează importanța păstrării măsurilor de sănătate publică, pentru evitarea unui nou val epidemic. Pollán, M et al. Prevalence of SARS-CoV-2 in Spain (ENE-COVID): a nationwide, population-based seroepidemiological study. The Lancet (2020). https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31483-5/fulltext

Infectia SARS CoV-2 este asociată cu un răspuns deficitar în interferon tip I, esential in imunitatea antivirală.

La pacienții cu infecție SARS CoV-2, IFN-β circulant este absent, indiferent de forma clinică de boală, iar producția si activitatea IFN-α este deficitara în formele clinice severe, asociate cu incarcare virală persistentă și răspuns inflamator exagerat. Hadjadj J et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science 13 Jul 2020. Full-text:  https://doi.org/10.1126/science.abc6027

Model murin pentru patogenia COVID-19

A fost generat un model murin (soareci ce exprimă receptorul uman ACEII, livrat printr-un vector adenoviral Ad5) care reproduce infectia umană cu SARS CoV-2 (pneumonie, leziuni pulmonare severe si replicare virala inalta la nivel pulmonar) si poate servi atat pentru studiul patogeniei, cat și pentru evaluarea unor vaccinuri și unor compusi terapeutici. Sun J, et al. Generation of a Broadly Useful Model for COVID-19 Pathogenesis Vaccination, and Treatment. Cell. 2020; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7284240/

Clorochina si hidroxiclorochina nu aduc beneficii clinice

FDA a retras autorizația pentru utilizarea în urgență a clorochinei și hidroxiclorochinei, considerand ca este improbabil ca aceste medicamente antimalarice sa aducă un beneficiu în infectia cu SARS CoV-2, iar OMS a oprit utilizarea hidroxiclorochinei în studiul Solidarity . Alte trialuri clinice care evalueaza eficienta acestor medicamente în tratamentul sau în preventia infectiei SARS CoV-2 continua însă.

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-revokes-emergency-use-authorization-chloroquine-and 

https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/events-as-they-happen

Dexametazona determină scăderea mortalității la pacienții aflați în stare critică

Dexametazona administrată în doză de 6 mg o data pe zi, timp de 10 zile,  determină reducerea semnificativă a mortalității la 28 de zile la pacienții cu COVID-19 care primesc suport respirator (oxigen sau ventilatie mecanica). conform datelor preliminare publicate in pre-print derivate din studiul RECOVERY. Dexametazona nu este recomandata pacienților care nu necesita suport respirator,. RECOVERY Collaborative Group Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19 – Preliminary Report medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273

Anticorpi monoclonali neutralizanți

Un anticorp monoclonal izolat de la pacienți aflați în convalescență după infectia SARS CoV-2 are actiune neutralizanta, printr-un mecanism independent de blocarea legării virusului la receptorul celular. Anticorpul recunoaște un epitop situat domeniul  N-terminal al proteinei S1, în afara domeniului de legare la receptor și ar putea neutraliza SARS CoV 2 prin restricția modificarilor conformationale ale proteinei S necesare pătrunderii virusului in celula gazda. Un astfel de anticorp ar putea fi utilizat în cocktailuri terapeutice și poate servi pentru optimizarea imunogenilor folosiți pentru vaccinare. Chi X et al. A neutralizing human antibody binds to the N-terminal domain of the Spike protein of SARS-CoV-2  Science :eabc6952 DOI: 10.1126/science.abc6952

Infecțiile SARS CoV-2 la copii

Un model matematic derivat din datele culese în primele 3 luni ale epidemiei din China, Italia, Japonia, Singapore, Canada, Coreea de Sud, sugerează că închiderea școlilor și gradinițelor ar avea un impact mic asupra transmiterii SARS CoV2. Argumentele: Persoanele < 20 ani par să aibă o susceptibilitate mult mai scazută la infecția SARS CoV 2, comparativ cu cele peste 20 ani, iar infecțiile simptomatice survin numai in 21% din cazuri la grupa de vârsta  10-19 ani. Davies, N.G., Klepac, P., Liu, Y. et al. Age-dependent effects in the transmission and control of COVID-19 epidemics. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0962-9

Prevalența cumulativă a infecției SARS CoV-2 în China este scăzută

Prevalența cumulativă a infecției SARS CoV-2 în China este scăzută. Un studiu desfășurat între 9.03-10.04.2020 pe 17,368  subiecți, raportează rate de seropozitivitate între 3.2-3.8% în diferite subcohorte. Seroprevalența este mai mare în Wuhan, epicentrul epidemiei SARS CoV 2 comparativ cu alte regiuni mai îndepărtate. Ratele de seropozitivitate la persoane din mediu spitalicesc (în special la cei  internați pentru dializă și la personal medico-sanitar) sunt mai mari decât la persoane din comunitate (2.5% vs 0.8%). Xu, X., et al. Seroprevalence of immunoglobulin M and G antibodies against SARS-CoV-2 in China. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0949-6

Afectarea cerebrovasculară la tineri 

Un articol publicat în ,,New England Journal of Medicine” descrie o serie de 5 cazuri din New York  ale unor pacienți sub 50 de ani, cu prezentare atipică, manifestând în special simptomatologie neurologică. La acești pacienți a fost demonstrată imagistic prezența de trombi în teritoriul vaselor mari cerebrale, dar și în teritoriul carotidian. Infecția cu SARS-CoV-2 a fost confirmată în cazul tuturor celor 5 pacienți. Oxley TJ, Mocco J, Majidi S, et al. Large-Vessel Stroke as a Presenting Feature of Covid-19 in the Young. N Engl J Med. 2020;382(20):e60. doi:10.1056/NEJMc2009787

Sindromul inflamator multisistemic la copii și adolescenți

Organizația Mondială a Sănătății a introdus o definiție de caz preliminară pentru sindromul inflamator multisistemic la copii și adolescenți, ce acoperă caracteristicile clinice și paraclinice observate la acești pacienți, în urma raportărilor existente. Definiția de caz are ca scop atât identificarea cazurilor suspecte și confirmate, cat și raportarea și supravegherea lor ulterioară. https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19

Fumătorii au susceptibilitatea crescută la infecția cu SARS-CoV-2

Un studiu nou urmărește expresia receptorului ACE-2 la nivel tisular în funcție de sex, vârstă și statusul de fumător/nefumător. Dacă pentru primele două variabile nu a fost observată o asociere cu nivelul de expresie al receptorului, deși studiile epidemiologice de până acum indică sexul masculin și vârsta înaintată ca factori de risc, totuși fumatul a fost corelat cu un nivel crescut al expresiei receptorului ACE-2, țintă a noului coronavirus. Smith JC et al Cigarette Smoke Exposure and Inflammatory Signaling Increase the Expression of the SARS-CoV-2 Receptor ACE2 in the Respiratory Tract Developmental Cell, 2020, https://doi.org/10.1016/j.devcel.2020.05.012

Vaccin bazat pe vector adenoviral Ad5

Într-un studiu clinic de faza I, deschis, non-randomizat, realizat într-un singur centru din Wuhan, China, pe 108 adulți cu vârste între 18-60 ani, vaccinul bazat pe un vector Ad5 administrat injectabil intramuscular, a fost bine tolerat și imunogen. Zhu FC, et al, Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. The Lancet 2020 doi:10.1016/S0140-6736(20)31208-3

Vaccinarea BCG -metoda nespecifică de prevenție a infecției SARS CoV 2?

Vaccinarea BCG determină o adaptare funcțională pe termen lung a imunității înnăscute, care ar putea contribui pe termen scurt la prevenția infecției SARS CoV-2 la grupe vulnerabile .O’Neill, L.A.J., Netea, M.G. BCG-induced trained immunity: can it offer protection against COVID-19?. Nat Rev Immunol (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-0337-y

Interferon beta -o opțiune terapeutică în infecția cu SARS CoV-2?

O triplă terapie bazată pe combinația interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir si ribavirina scade durata excreției virale și duce rapid la negativarea Rt-PCR. Hung IF-N et al.Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020; (published online May 8.) https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4

Vaccinuri candidat bazate pe ADN

O serie de vaccinuri-candidat bazate pe ADN, care exprimă imunogeni derivați din proteina S, induc răspunsuri imune umorale și celulare la maimuțe non-hominoide, fără să stopeze complet replicarea virală în tractul respirator superior. Yu J, et al. DNA vaccine protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Science. 2020; eabc6284. doi:10.1126/science.abc6284:  https://doi.org/10.1126/science.abc6284

Sunt posibile reinfecții cu SARS CoV-2?

La maimuțe non-hominoide, răspunsul imun dezvoltat după o primă infecție SARS CoV2, protejează împotriva reinfecției experimentale cu aceeași tulpină virală. Chandrashekar A, et al. SARS-CoV-2 infection protects against rechallenge in rhesus macaques. Science. 2020 May: https://doi.org/10.1126/science.abc4776

Vârsta și comorbiditățile pot fi factori predictivi ai spitalizării

Un studiu prospectiv a urmărit peste 5000 de pacienți internați în New York de la prezentare, fiind observate necesitatea spitalizării, evoluția spre starea critică și mortalitatea. S-a constatat că vârsta înaintată și comorbidități precum insuficiența cardiacă sau boala cronică de rinichi pot fi factori predictivi pentru spitalizare, însă starea critică și mortalitatea par a fi mai puternic corelate cu modificările paraclinice ale pacienților la prezentare (D-Dimeri, proteina C reactivă, scăderea saturației în oxigen). Petrilli CM, Jones SA, Yang J, et al. Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York City: prospective cohort study. BMJ. 2020 May 22;369:m1966. https://doi.org/10.1136/bmj.m1966

Nivelul de vitamina D nu se corelează cu susceptibilitate la infecția cu SARS-CoV-2

Deoarece a fost observată o prevalență mai mare a infecției cu noul coronavirus la populații cunoscute ca fiind asociate cu niveluri scăzute ale vitaminei D, a fost căutată o relație între acest deficit și susceptibilitatea la infecție. Această ipoteză nu a fost confirmată în urma studiului. Hastie CE, Mackay DF, Ho F, et al. Vitamin D Concentrations and COVID-19 Infection in UK Biobank. Diabetes Metab Syndr 2020 May 7;14(4):561-565. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.dsx.2020.04.050

Susceptibilitatea la infecția cu SARS-CoV-2 în funcție de alelele HLA

S-a observat că alela HLA-B*46:01 ar putea fi asociată cu o vulnerabilitate mai mare la infecția SARS CoV-2, existând un număr mai mic de peptide legate de către aceasta; alela HLA-B*15:03 ar putea conferi protecție încrucișată, legând un număr mare din peptidele comune coronavirusurilor umane.  Nguyen A, David JK, Maden SK, et al. Human Leukocyte Antigen Susceptibility Map for Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2. J Virol. 2020;94(13):e00510-20. Published 2020 Jun 16. doi:10.1128/JVI.00510-20

Cinetica replicării virale și infectivității în diferite produse biologice

O analiză detaliată realizată la 9 pacienți infectați cu SARS-CoV-2 demonstrează existența unei încărcături virale importante în căile respiratorii superioare de la debutul simptomatologiei, virusul persistând în spută până la finalul perioadei simptomatice. Virusul viabil a fost izolat din plămâni și faringe, însă nu și din materiile fecale, în ciuda excreției virale. Probele de sânge și urină nu au fost utile pentru izolarea virală. Wölfel, R., et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature 581, 465–469 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x

Cinetica apariției anticorpilor anti SARS-CoV2

Un studiu pe 285 de pacienți urmărește titrurile acestora de anticorpi și cinetica lor. La 19 zile de la debutul simptomatologiei, seroconversia IgG a avut loc pentru întregul lot de pacienți, anticorpii specifici de tip IgM au apărut simultan sau consecutiv. Testele serologice s-ar putea dovedi utile în diagnosticarea cazurilor asimptomatice cu rezultate la testarea RT-PCR negative. Long Q, Liu B, Deng H et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients with COVID-19. Nat Med (2020). Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0897-1

Prevalența crescută a infecției SARS CoV 2 într-un adăpost pentru oamenii străzii în Boston

36% din cei 408 de subiecți testați au avut ARN viral pozitiv, 88% au fost asimptomatici. Baggett TP, et al. Prevalence of SARS-CoV-2 Infection in Residents of a Large Homeless Shelter in Boston. JAMA. 2020 Apr 27. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6887

Test alternativ  de diagnostic molecular

A fost dezvoltat un test rapid, bazat pe CRISPR-Cas12, pentru detecția ARN SARS CoV . Testul numit DETECTR (DNA Endonuclease-Targeted CRISPR Trans Reporter) realizează simultan reverstranscriere și amplificarea izotermică a acidului nucleic viral extras, urmată de detecția prin Cas12 a secvențelor SARS CoV2.  Broughton P et al. CRISPR–Cas12-based detection of SARS-CoV-2. Nat Biotechnol (2020). https://doi.org/10.1038/s41587-020-0513-4

Transmiterea presimptomatică a SARS CoV2

Clusterele de cazuri apărute în Singapore între 23 ianuarie și 16 martie arată rolul rolul transmiterii pre-simptomatice în răspândirea bolii. Wei WE, et al. Presymptomatic Transmission of SARS-CoV-2 — Singapore, January 23–March 16, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 1 April 2020.DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6914e1external

Infecții asimptomatice

Dintre cele 634 de persoane confirmate cu infecție SARS CoV-2 la bordul vasului de croazieră Diamond Princess, 18% nu au dezvoltat simptome (Euro Surveill. 2020;25(10):2000180. doi:10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000180).

Studiu pilot asupra utilizării plasmei de la pacienți aflați în convalescență pentru tratamentul infecției severe cu SARS CoV-2

La 10 pacienți cu infecție severă SARS CoV 2, o doză unică de 200 ml de plasmă de la pacienți aflați în convalescență a fost bine tolerată și a determinat creșterea nivelului anticorpilor neutralizanți cu dispariția viremiei în ziua a 7a. Duan K, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(17):9490-9496. doi:10.1073/pnas.2004168117

Stabilitatea SARS-CoV-2 în condiții experimentale

Un studiu experimental publicat în New England Journal of Medicine urmărește stabilitatea virusului pe diferite suprafețe și în aerosoli.  S-a observat că stabilitatea virusului a fost mai mare pe suprafețe din plastic sau oțel inoxidabil comparativ cu cele din cupru sau carton, identificându-se virusul viabil și la 72 de ore de la aplicare pe aceste suprafețe, însă cu scăderea progresivă a titrului. Van Doremalen, Neeltje, et al. "Aerosol and surface stability of SARS-CoV-2 as compared with SARS-CoV-1." New England Journal of Medicine 382.16 (2020): 1564-1567.

 Intrarea SARS-CoV-2 în celule

Mecanismul prin care SARS-CoV-2 pătrunde în celula gazdă prin intermediul receptorului ACE-2 și facilitat de serin-proteaza TMPRSS2 a gazdei, care clivează și activează proteina S a fost demonstrat în acest studiu. Astfel, o nouă categorie de medicamente ar putea deveni eficiente în infecția cu noul coronavirus - inhibitorii de TMRPSS2 - deja utilizați în practica curentă, însă pentru o altă gamă de patologii. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271-280.e8. doi:10.1016/j.cell.2020.02.052

Răspândirea SARS-CoV-2 în instituții pentru îngrijiri cronice

Centrele de îngrijire și asistență pentru persoanele vârstnice constituie un context cu risc înalt pentru apariția de cazuri cu evoluție severă. Într-un astfel de centru, au fost identificate 167 de cazuri, dintre care 101 din rândul rezidenților, iar fatalitatea pentru aceștia a fost de 33.7%. Aceste cifre sunt puse pe baza deplasării personalului în afara instituțiilor și vârstei înaintate a rezidenților, considerată factor de risc pentru evoluția severă.McMichael TM, Currie DW, Clark S, et al. Epidemiology of Covid-19 in a Long-Term Care Facility in King County, Washington. N Engl J Med. 2020 Mar 27. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2005412

Furtuna de citokine

Un profil citokinic similar celui din limfohistiocitoza hemofagocitară, cu creșterea chemokinelor și interleukinelor, întâlnit la pacienții infectați cu SARS-CoV-2, este asociat cu evoluția severă a acestora. Se atrage atenția asupra furtunii de citokine întâlnită la acești pacienți și necesității de imunosupresie, pentru blocarea sindromului hiperinflamator. În acest sens, tocilizumab, blocant al receptorului IL-6, a fost introdus într-un studiu clinic intervențional, randomizat, multicentric, în China, pentru cazurile confirmate cu pneumonie și creșteri ale IL-6. Mehta, P., et al. "Correspondence COVID-19: consider cytokine storm syndromes and." Lancet 6736.20 (2020): 19-20.

Combinația lopinavir/ritonavir ineficientă în infecția cu SARS-CoV-2

Una din schemele terapeutice incluse în studiile clinice, ce constă într-un inhibitor al proteazei virusului imunodeficienței umane (lopinavir) și un inhibitor enzimatic care îi crește concentrația plasmatică a acestuia (ritonavir) este pusă deja sub semnul întrebării de un prim studiu clinic randomizat, open label. În cadrul acestuia, 199 de pacienți cu infecții severe cu SARS-CoV-2 au primit această combinație, care până acum nu a demonstrat niciun beneficiu față de lotul martor. Cao, Bin, et al. "A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19." New England Journal of Medicine (2020).

Tulpini virale înrudite cu SARS CoV-2 identificate la pangolini

Pangolinii, singurele mamifere cu solzi, frecvent traficate din Asia de Sud est, sunt infectati cu coronavirusuri ce prezintă similitudini înalte cu SARS CoV-2 la nivelul genei pentru proteina S, inclusiv  mutațiile de  la nivelul domeniului de legare a receptorului ACE2.(Lam, Tet al. Identifying SARS-CoV-2 related coronaviruses in Malayan pangolins. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2169-0 https://rdcu.be/b3gXj)

Vaccin bazat pe ARNm ce codifică forma stabilizată a proteinei S

A început testarea clinică a primului vaccin-candidat pentru prevenția COVID 19, dezvoltat de Moderna Inc (Cambridge, Mass) în colaborare cu National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID), SUA. Vaccinul constă într-un ARNm sintetic care codifică o formă stabilizată de prefuziune a proteinei S (spike) din anvelopa virală, cea care se atașează de receptorii celulari ACE-2. Este un trial clinic de faza I, care verifică siguranța și imunogenitatea preparatului la un număr mic de voluntari sănătoși. Peste 30 de alți candidați vaccinați se află în dezvoltare preclinică.https://www.statnews.com/2020/03/11/researchers-rush-to-start-moderna-coronavirus-vaccine-trial-without-usual-animal-testing/?fbclid=IwAR3D-9Bgus4Pj7VNnPO8xWBHIfNDAYtQNAM_lzvhoUEGMFlWo05UIutdEVM

U.M.F. "Carol Davila" din București

Adresa:
Strada Dionisie Lupu nr. 37, Sector 2, București. Cod poștal: 020021

Cod fiscal: 4192910

Telefon:
+4021 3180719
+4021 3180721
+4021 3180722
E-mail: rectorat@umfcd.ro

Acces rapid

TOP