Primele vaccinuri SARS CoV-2 autorizate
În decembrie au fost autorizate condiționat sau pentru utilizare în regim de urgență primele vaccinuri SARS CoV-2: cel produs de Pfizer/BioNTech (UE, SUA, Marea Britanie, Canada) și cel produs de Moderna (SUA, posibil și în UE, după întrunirea EMA programată pentru 6 ianuarie). Ambele conțin ARNm (cu nucleozide modificate), ce codifica proteina S (Spike, din anvelopa SARS CoV-2) completă, stabilizată în conformația prefuziune (ce prezintă principalii epitopi implicați în virus-neutralizare), inclus în nanoparticule lipidice.
Studiul de faza 3, care a demonstrat siguranța și eficacitatea vaccinului produs de Pfizer (BNT162b2) a fost publicat în Polack F, Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine, NEJM, December 10, 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2034577
Pentru vaccinul Pfizer, care a primit autorizația condiționată de punere pe piață în UE, sub denumirea Comirnaty, este disponibil și un site educational în limba română: https://www.comirnatyeducation.ro.
Recomandările privind utilizarea în SUA a vaccinului produs de Moderna sunt sumarizate în Oliver S, et al. The Advisory Committee on Immunization Practices’ Interim Recommendation for Use of Moderna COVID-19 Vaccine — United States, December 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 20 December 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm695152e1
Care este durata protecției induse post vaccinare SARS CoV-2?
O analiză preliminară pe 34 de participanți în studiul de faza 1 al vaccinului produs de Moderna a arătat că anticorpii specifici anti RBD și anticorpii neutralizanți persistă la 3 luni post vaccinare, la toate categoriile de vârstă, cu ușoare scăderi ale titrului, mai ales la cei > 71 ani. Widge AT et al. Durability of Responses after SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccination, NEJM 2020, December 3, 2020DOI: 10.1056/NEJMc2032195
Date preliminare despre siguranța și eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19, dezvoltat de Astra Zeneca/ Universitatea Oxford.
O analiză intermediară a patru studii controlate randomizate, de faza 2/3 în Brazilia, Africa de Sud și Marea Britanie asupra siguranței și eficacității vaccinului SARS CoV-2, dezvoltat de Astra Zeneca/ Universitatea Oxford - ChAdOx1 nCoV-19 (un vaccin ce livrează gena ce codifică pentru proteina S a SARS CoV-2 prin intermediul unui vector adenoviral de la cimpanzeu, AZD1222). Studiile au totalizat 23.848 voluntari și au arătat un profil de siguranță bun și o eficacitate împotriva bolii simptomatice de cca 70,4% după două doze (cu variații mari, între 62-90% în funcție de schema de administrare - 2 doze standard sau o prima doză cu jumătate din doza standard și a doua doză completă). Avantajele acestui vaccin- candidat sunt prețul mai redus și stocarea și transportul la temperaturi de 2-4 C. Voysey M, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet, December 08, 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32661-1
Analiza detaliată a răspunsului imun celular indus de vaccinarea cu o singură doză de ChAdOx1 nCoV-19.
În studii clinice de faza 1, o singură doză de vaccin ChAdOx1 nCoV-19 (produs de Astra Zeneca), administrată persoanelor cu vârsta între 18–55 ani, determină în primele 8 săptămâni post vaccinare un răspuns imun celular cu profil favorabil, cu mobilizarea limfocitelor CD4, cu un răspuns preferential Th1 (sinteza de interferon-γ si TNF-α), un răspuns citotoxic puternic și producția anticorpilor neutralizanți, predominant din subclasele IgG1 și IgG3. Ewer, K.J., et al. T cell and antibody responses induced by a single dose of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine in a phase 1/2 clinical trial. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-01194-5
Care sunt markerii de protecție împotriva infecției SARS CoV-2 pe modele experimentale?
Transferul de IgG specifice SARS CoV-2, purificate din plasma maccacilor convalescenți, asigură protecție dependentă de doză împotriva infecției experimentale la animale naive. Titruri mici de anticorpi specifici sunt suficiente pentru protectia împotriva infectiei SARS CoV-2 la macaques rhesus, iar depleția celulelor T CD8 pozitive la animalele în convalescență anulează parțial această protecție, ceea ce demonstrează importanța răspunsului imun celular, mai ales atunci cand răspunsurile în anticorpi sunt suboptimale. McMahan, K., et al. Correlates of protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Nature (2020) https://doi.org/10.1038/s41586-020-03041-6
Vaccin-candidat bazat pe nanoparticule cu proteine recombinate S, adjuvantat
In studiile de faza1/2 vaccinul-candidat dezvoltat de Novavax (NVX-CoV237), bazat pe nanoparticule cu proteine recombinate S, adjuvantat, arată rezultate favorabile de de siguranta și imunogenitate după administrarea injectabila a doua doze la interval de 21 de zile. Keech C, et al. Phase 1–2 Trial of a SARS-CoV-2 Recombinant Spike Protein Nanoparticle Vaccine. N Engl J Med 2020; 383:2320-2332. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2026920
O varianta SARS CoV-2, posibil asociată cu transmisibilitate crescută, identificată în UK.
Un cluster filogenetic distinct (linia B.1.1.7) a fost identificat in datele de supraveghere genomică (majoritar în Londra, SE și S Angliei), începând cu luna septembrie, prevalența sa a crescut masiv în ultimele 4 săptămâni. Această variantă virală (semnalată în cazuri izolate și în alte țări) are un număr neobișnuit de mare de mutații (17 în diferite regiuni ale genomului viral, dintre care 8 în gena pentru proteina S, dintre care 3 ar putea avea semnificație biologică). Sunt mutații care au fost raportate anterior (dar nu în combinatie): una (N501Y) creste afinitatea de legare virusului la receptorul ACE2, alta (o deleție 69-70del) ar putea să contribuie la evadarea de sub supravegherea răspunsului imun si ar putea influenta modul in care este amplificata gena S in unele teste PCR. Există însă și alte mutații care ar putea avea efect contrar, între care o deleție în regiunea ORF8, care a fost anterior raportata într-un cluster de infectii din Singapore și asociată cu reducerea transmisibilității. Toate acestea sunt date experimentale, pentru mutațiile individuale. Consorțiul pentru supraveghere genomică din UK are o ipoteză interesantă pentru a explica emergența acestei variante virale: in cursul unor infecții cronice la pacienti imunosupresați (la care se acumulează un număr mare de mutații în timp scurt, evoluția infecției este prelungită pe mai multe luni, iar variabilitatea virală este foarte mare, mai ales dacă se administrează tratament cu plasma convalescentă și/sau anticorpi monoclonali- detalii și în noutățile lunii noiembrie pe https://umfcd.ro/ce-e-nou-in-literatura-de-specialitate/).
Până în prezent nu există date care să sugereze o asociere cu severitatea bolii, cu mortalitatea, cu modificarea antigenicității (si implicit cu afectarea eficacitatii vaccinurilor), cu distribuția pe grupe de vârstă sau cu creșterea ratei de reproducere a virusului. Trebuie intensificată secvențierea genomică în special de la: a) cazuri presupuse de reinfecție, (b) cazuri de infecție apărute la vaccinați, (c) cazuri cu severitate crescută.
O evaluare rapida facuta de Public Health England a arătat ca noua varianta virala este identificata de toate cele 5 tipuri de teste rapide pentru antigen utilizate in UK. (toate identifica proteina nucleocapsidara a SARS CoV-2). European Centre for Disease Prevention and Control. Rapid increase of a SARS-CoV-2 variant with multiple spike protein mutations observed in the United Kingdom. ECDC 2020: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/SARS-CoV-2-variant-multiple-spike-protein-mutations-United-Kingdom.pdf; https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563
https://www.cogconsortium.uk/wp-content/uploads/2020/12/Report-1_COG-UK_19-December-2020_SARS-CoV-2-Mutations.pdf
https://www.sciencemag.org/news/2020/12/mutant-coronavirus-united-kingdom-sets-alarms-its-importance-remains-unclear
https://www.gov.uk/government/publications/sars-cov-2-lateral-flow-antigen-tests-evaluation-of-vui-20201201/sars-cov-2-lateral-flow-antigen-tests-evaluation-of-vui-20201201
O altă variantă virală, cu multiple mutații, distinctă de cea din UK, identificată în Africa de Sud
O altă variantă virală a devenit rapid linia dominantă în provinciile din Estul și Vestul Africii de Sud. Și aceasta are mai multe mutații în gena pentru proteina S, dintre care 3 cu posibila semnificație funcțională, situate în domeniul de legare la receptor (RBD)- K417N, E484K, N501Y- ultima regăsită și în varianta din UK. Deși semnificația acestor mutații nu este complet înțeleasă, înlocuirea rapidă a celorlaltor linii circulante sugerează transmisibilitatea crescută. Tegally H et al. Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa, medRxiv 2020.12.21.20248640; doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.21.20248640
Prezența anticorpilor anti S scade riscul de reinfecție pentru o perioadă de 6 luni. Un studiu longitudinal a urmărit în perioada Aprilie - Noiembrie 2021 peste 1000 de cadre medicale care prezentau anticorpi anti-S, efectuându-se teste Rt-PCR pentru infecția cu SARS-CoV-2 din 2 în 2 săptămâni, și teste serologice din 2 în 2 luni. Pe parcursul acestei perioade, au existat doar două cadre medicale cu teste pozitive, ambele asimptomatice. Aceste rezultate sugerează că prezența anticorpilor IgG se asociază cu un risc foarte redus de reinfecție pentru o perioadă de 6 luni. Lumley, SF., et al. "Antibody Status and Incidence of SARS-CoV-2 Infection in Health Care Workers." New England Journal of Medicine (2020).
Antigenul N al SARS-CoV-2 detectat in sânge în faza acută - un marker nou și sensibil, de diagnostic
În acest studiu a fost evaluat potențialul clinic al detecției antigenului nucleocapsidar N al SARS CoV-2 printr-o tehnică imunoenzimatică în ser sau plasmă a prin testul Quantigene®. Specificitatea a fost de 98,4%, iar sensibilitatea de 79,3% per total și 93% în primele 14 zile de la instalarea simptomelor. Le Hingrat Q et al, Detection of SARS-CoV-2 N-antigen in blood during acute COVID-19 provides a sensitive new marker and new testing alternatives, Clinical Microbiology and Infection, 2020, https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.11.025.
Semnătura serologică a SARS-CoV-2
Semnătura serologică, bazată pe răspunsul prin anticorpi la multiple antigene, poate oferi o clasificare precisă și robustă a persoanelor care au trecut prin infecția cu SARS-CoV-2. Această metodă vine cu soluții pentru 2 provocări majore: clasificarea celor infectați în urmă cu mai mult de 6 luni, precum și măsurarea seroprevalenței în condiții de transmisie minimă. Această combinație de teste multiplex și algoritme de inteligenta artificiala a permis diagnosticarea corectă a celor infectați anterior, cu o sensibilitate de 98·8% (95% CI 96·5–99·6%) și specificitate de 99·3% (95% CI 97·6–99·8). Rosado J et al Multiplex assays for the identification of serological signatures of SARS-CoV-2 infection: an antibody-based diagnostic and machine learning study, The Lancet Microbe, 2020 https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30197-X
Un răspuns imun înnăscut antiviral dereglat joacă un rol major în progresia severă a infecției SARS CoV-2.
Sinteza de IFN-λ și IFN de tip I este diminuată și întârziată la pacienții cu evoluție severă a infecției, iar citokinele proinflamatorii (TNF alfa, IL-6 și IL-8) sunt produse înaintea acestora și persistă pentru o perioadă îndelungată, un profil complet diferit de cel întâlnit la pacienții cu pneumonie gripală. În schimb, sinteza rapidă de IFN-λ se corelează cu încărcături virale mai mici în aspiratele traheo-bronșice și cu un clearance viral rapid. Galani, IE., et al. Untuned antiviral immunity in COVID-19 revealed by temporal type I/III interferon patterns and flu comparison. Nat Immunol 2021, 22, 32–40 https://doi.org/10.1038/s41590-020-00840-x
Terapia combinata cu un anticorp monoclonal (LY-CoV555) si remdesivir nu aduce beneficii pacienților spitalizați.
Desi administrarea de anticorpi monoclonali LY-CoV555 în ambulator a avut rezultate bune în studii clinice pilot, tratamentul în asociere cu remdesivir la pacienții spitalizați nu a demonstrat beneficii clinice. ACTIV-3/TICO LY-CoV555 Study Group. "A Neutralizing Monoclonal Antibody for Hospitalized Patients with Covid-19." New England Journal of Medicine (2020).
Efectele combinației Baricitinib-Remdesivir la adulții cu COVID-19 spitalizați.
Într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo-controlat, combinatia Baricitinib (un inhibitor de Janus-kinaze) plus Remdesivir a fost asociată cu rezultate mai bune din punct de vedere al îmbunătățirii simptomatologiei si al reducerii timpului de vindecare comparativ cu administrarea remdesivirului ca unic tratament la pacienții cu COVID 19 care necesita ventilatie non-invaziva. Kalil, AC. et al. 2020. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. New England Journal of Medicine: NEJMoa2031994. http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2031994
Metformin și riscul de mortalitate la pacienții internați cu COVID-19.
Într-un studiu de cohortă retrospectiv, administrarea de metformin la pacientii spitalizati cu COVID-19 si obezitate sau diabet zaharat de tip 2 pare sa reduca mortalitatea la sexul feminin. Bramante, Carolyn T., et al. Metformin and Risk of Mortality in Patients Hospitalised with COVID-19: A Retrospective Cohort Analysis. The Lancet Healthy Longevity, Dec. 2020, doi:10.1016/S2666-7568(20)30033-7.
Sub-diagnosticarea este un pericol pentru controlul epidemiei. Un studiu realizat în Franța a evidentiat ca 9 din 10 cazuri de infecție simptomatica nu au fost detectate de sistemul de supraveghere epidemiologica si virusologica in primele 7 saptamani dupa relaxarea treptată a restricțiilor din mai-iunie 2020, cu toate ca rata de pozitivare a testelor realizate nu a depasit pragul de 5% recomandat de OMS. Rata de detecție a crescut treptat de la 7% la 38%, cu variații mari regionale. Un rol important în controlul numărului de cazuri revine anchetelor epidemiologice și izolarii rapide a contacților, astfel încât posbilitatea ca o persoană pozitivă să transmită virusul în comunitate să fie diminuată. Pullano, G., et al. Underdetection of COVID-19 cases in France threatens epidemic control. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-03095-6
Cum poate fi realizata depistarea contacților cazurilor infectate cu SARS CoV-2
Câteva exemple de succes: Japonia, Coreea de Sud, Taiwan, Vietnam. În Coreea de Sud, legea permite refacerea traseului unui individ diagnosticat utilizând date de supraveghere electronică (prin CCTV și istoricul bancar, autoritățile coreene au informații despre durata și tipul întâlnirilor persoanei infectate SARS CoV-2). În Japonia, încă din februarie, un contact era definit ca orice persoană cu care s-a văzut cel infectat în ultimele două săptămâni de la debutul simptomelor în locul celor 48 de ore standard. În Vietnam si Taiwan au fost culese informații înregistrând locația telefonului mobil sau de pe conturile Facebook și Instagram, iar la depistarea contactilor a participat un număr foarte mare de persoane. O condiție esențială pentru buna desfășurare a depistării contactilor este încrederea populației în autorități, în scădere în țările vestice, în contrast cu țările asiatice. Lewis D. Why many countries failed at COVID contact-tracing — but some got it right. Nature 2020, published 14 December. https://www.nature.com/articles/d41586-020-03518-4
Afinitatea SARS-CoV-2 pentru receptorul ACE2 la lilieci
SARS-CoV-2 poate infecta liliecii, însă domeniul de legare la receptor (RBD) al SARS-CoV-2 se leaga de ACE2 de la lilieci (bACE2-Rm) cu o afinitate semnificativ mai mica decat de ACE2 uman. Anumite mutatii in RBD SARS CoV2 (în special Y41H) pot atenua capacitatea de legare de bACE2-Rm. Aceste date permit o mai buna înțelegere a modului in care noul coronavirus ar putea infecta multiple specii si traversa bariera de specie. Liu K, et al. "Cross-species recognition of SARS-CoV-2 to bat ACE2." Proceedings of the National Academy of Sciences, December 16, 2020. 118 (1). https://doi.org/10.1073/pnas.2020216118
Un analog ribonucleozidic cu administrare orala blochează transmiterea SARS-CoV-2 la dihori
Un analog ribonucleozidic (MK-4482/EIDD-2801), cu administrare orala,eficient pe virusuri gripale, a redus semnificativ încărcătura virală a SARS CoV-2 din tractul respirator superior la dihor și a oprit transmiterea la animalele neinfectate. Medicamentul este testat in prezent in studii clinice de faza 2/3 la om. Cox, R.M., et al Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Nat Microbiol (2020). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2
COVID-19 sever la adulți tineri sănătoși
Adulții tineri fără comorbidități pot dezvolta forme severe de COVID-19. În perioada Martie-August 2020, din 513 adulți cu vârste între 18-49 ani, fără comorbidități, 22% au fost internați la terapie intensivă, 10% au avut nevoie de ventilație mecanică, iar 0.6% au murit. Owusu, D et al Characteristics of Adults aged 18–49 Years without Underlying Conditions Hospitalized with Laboratory-Confirmed COVID-19 in the United States, COVID-NET — March–August 2020, Clinical Infectious Diseases, ciaa1806, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1806
Impactul redeschiderii școlilor asupra transmiterii SARS-CoV-2 în Anglia
Un studiu prospectiv, transversal, care a analizat clusterele de transmitere si focarele epidemice apărute în Anglia după redeschiderea școlilor in iulie 2020, a arătat importanța controlului transmiterii comunitare pentru a proteja spațiile de învățământ. Riscul unei epidemii crește cu 72% pentru fiecare 5 cazuri la 100000 locuitori, iar cazurile legate de focare epidemice sunt mai frecvente la membrii ai personalului școlar comparativ cu elevii si studentii.. Ismail, Sharif A., et al. SARS-CoV-2 Infection and Transmission in Educational Settings: A Prospective, Cross-Sectional Analysis of Infection Clusters and Outbreaks in England. The Lancet Infectious Diseases, Dec. 2020, doi:10.1016/S1473-3099(20)30882-3.
Rolul comorbiditatilor în mortalitatea prin SARS-CoV-2 în România
Într-un studiu observațional, retrospectiv, derivat din datele oficiale din România sexul masculin, hipertensiunea, diabetul, obezitatea și boala cronică de rinichi au fost factorii de risc frecvent evidentiati în rândul celor decedați prin COVID-19.Pantea Stoian, A. et al. Death by SARS-CoV 2: a Romanian COVID-19 multi-centre comorbidity study. Sci Rep 10, 21613 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-78575-w
Analiza filogenetică a SARS-CoV-2 evidențiază impactul evenimentelor de superspreading.
O analiză filogenetica a 772 genomuri complete SARS-CoV-2 din Boston, US, confirma rolul major al evenimentelor de super-spreading in transmiterea infectiei cu SARS CoV-2. Sunt descrise 2 astfel de evenimente: unul într-o unitate de asistență medicală, cu raspandire ulterioară limitata și unul la o conferință internațională de afaceri, urmată de transmitere comunitară susținută și răspândire regională, națională și internațională. Lemieux JE, et al. Phylogenetic analysis of SARS-CoV-2 in Boston highlights the impact of superspreading events. Science 2020, published 10 December. Full-text:
https://doi.org/10.1126/science.abe3261