Sursa de finanțare / Financing source: Unitatea Executivă pentru Finanțarea Învățământului Superior, a Cercetării, Dezvoltării și Inovării / Executive Unit for Financing Higher Education, Research, Development and Innovation
Cod proiect / Project code: PN-II-PT-PCCA-2013-4-1903.
Nr. Contractului / Contract no.: 28/2014.
Acronimul proiectului / Projects acronym: ELEARNBCS.

Titlul proiectului:
O nouă platformă interactivă şi colaborativă adresată forurilor de reglementare, mediului academic şi industriei pentru dezvoltarea medicamentelor bazată pe sistemul de clasificare biofarmaceutică

Descrierea proiectului – Rezumat:
Procedurile biowaiver pentru înregistrarea medicamentelor generice au fost dezvoltate și adoptate de autoritățile de reglementare din domeniu ca instrumente esențiale pentru garantarea accesului rapid și cât mai larg al populației la medicamente de înaltă calitate, bazate pe cunoașterea aprofundată a factorilor determinanți ai performanțelor in-vivo.
Conceptul de biowaiver, de exceptare de la studii clinice, se bazează pe definirea exactă a parametrilor solubilitate și permeabilitate ai substanței active, dar și a performanțelor specifice formulării. Încă de la adoptarea oficială de către FDA, în 2000, sistemul de clasificare biofarmaceutică (BCS) și-a dovedit utilitatea atât prin scăderea poverii asupra experților agenției de autorizare, cât și prin reducerea timpului de autorizare a noilor medicamente. Mai mult, SUA, Europa și Japonia au adoptat definiții clare pentru clasificarea biofarmaceutică a medicamentelor ce pot fi supuse procedurilor biowaiver. Există, în întreaga lume, o nevoie crescută pentru acces rapid la date științifice actualizate și aprofundate privind diferențele critice și limitele aplicării BCS.
Sistemul de educație și perfecționare trebuie să integreze cât mai rapid acest domeniu în plină expansiune, conectarea fiind posibilă de la început, odată cu dobândirea cunoștințelor fundamentale fizico-chimice, fiziologice și tehnologice.
Scopul proiectului este dezvoltarea unei noi platforme interactive, cu module de educație și cercetare pentru științe biofarmaceutice precum și utilizarea lor, cu accent pe proceduri biowaiver și noi aplicații ale BCS. Categoriile țintă vizate sunt: studenți și absolvenți ai facultății de farmacie, masteranzi, doctoranzi sau cercetători post-doctorali, cercetători din mediul academic. Platforma va oferi oportunitatea dobândirii de cunoștințe de bază și avansate privind metodologiile de cedare in vitro, utilizând baza de date dezvoltată cu date de literatură, rezultatele experimentelor proprii, filme cu teste de performanță, controlul calității, calificarea echipamentelor, imagini ale fenomenelor de cedare din forme farmaceutice etc. Un dicționar de termeni și definiții bazate pe principalele ghiduri de reglementare, aplicabile  la nivel național, european și internațional, va fi dezvoltat și transformat ulterior într-un instrument ușor accesibil pentru interpretarea corectă a documentelor oficiale din domeniul biofarmaciei. Pentru realizarea platformei se propune o procedură în două etape. În prima etapă, grupul tintă este reprezentat de studenți și absolvenți de farmacie, scopul principal fiind educațional, iar nivelul, bazele științelor biofarmaceutice. A doua etapă debutează cu upgradarea platformei, folosind date experimentale cu proprietăți biofarmaceutice pentru medicamente reprezentative. Aceste proceduri intermediare sunt critice și se adresează nevoilor curente ale potențialilor utilizatori ai platorfmei on-line. Cercetătorii vor avea acces și vor putea să trimită date reale și studii de caz.
Produsul final al proiectului reprezintă o alternativă la inițiativa drum critic pentru medicamente generice, dezvoltată de US-FDA din 2007, în acest moment, neexistând echivalent la nivel european. Sistemul informatic utilizat în scop educațional și de cercetare colaborativă va fi generat printr-o platformă electronică dezvoltată cu tehnologii open-source, pentru a avea costurile asociate dezvoltării și licențierii acestuia la un nivel minim, asigurându-se în același timp o portabilitate crescută a soluției informatice dezvoltate pe diverse platforme hardware, precum și posibilitatea reutilizării unor componente ale programelor care au funcții de bază, permițând astfel reorientarea către dezvoltarea unor noi module ce pot aduce valoare suplimentară celei existente deja.

Projects Title:
Novel interactive and collaborative platform addressing the current regulatory, academic and industrial perspectives of drug development based on biopharmaceutical classification systems

Projects description – Abstract: The biowaiver procedures for registration of generic drug products were developed and adopted by the regulatory authorities as an essential tool for rapidly granting a wider access to high quality medication based on the in-depth knowledge of the factors governing their in-vivo performance. At a basic level, biowaivers are based on strict definitions of the solubility and permeability parameters for the active pharmaceutical ingredient, but also on a specific performance of the formulation. Since their official adoption in 2000 by Food and Drug Administration, the underlying biopharmaceutical principles prove their utility, in terms of both reducing the regulatory burden and accelerating the availability of adequate drug products. Nevertheless, distinct definitions of the biopharmaceutical classes of drugs subject to biowaiver are currently adopted in US, Europe and Japan.
Therefore, there is an increased need for rapid access to and in-depth knowledge of critical differences and limits of application, throughout the world. Moreover, the education and training correlated to this rapidly evolving field need to be continuous, starting immediately after the basic knowledge of underlying physicochemical, physiological and technological aspects have been acquired.
The project aim is to develop a novel interactive platform, including training and research modules in biopharmaceutical sciences and their application, focused on the current framework of biowaiver procedures and on future developments of the biopharmaceutical classification system. The target categories of professionals are pharmacy under or post-graduate students, master and PhD students, academia. The platform will offer the opportunity to acquire basic and advanced information on in-vitro drug release methodologies, using a database of in-house experimental results and literature-available data, videos of equipment qualification or drug quality control / performance tests, images of release phenomenon from real pharmaceutical dosage forms etc. A glossary of terms and definitions based on main regulatory guidance, applicable on national, European and international level will be developed and further transformed into a readily accessible tool for adequate interpretation of official biopharmaceutical documents. A two stage application procedure is proposed for the above described platform. In a first stage, the target group is represented by internal, under or post-graduate students, therefore having mainly training purposes, for basic level of biopharmaceutical sciences. The second stage will begin after a major upgrade of the platform, using the experimental data on biopharmaceutical properties of relevant drug substances. These intermediate procedures is critical for addressing the current needs of potential user of the end-product of the project, an on-line platform for academia, industry and regulatory authorities that will access and submit real data and case-studies.
The project end-product represents an alternative to the critical path initiative for generic drugs, developed by the United States Food and Drug Administration since 2007 and, to this moment, without an adequate European equivalent. The informatics system used for educational and cooperative research purposes will be generated using software development tools based on open-source technologies and open standards, in order to minimize the costs associated with the development and licensing, assuring in the same time an increased portability of the developed solution for the various hardware platforms, as well as the possibility to reuse existing software components offering basic functionalities, therefore orientating toward development of modules bringing added value.

Echipa proiectului:
Coordonator (CO): Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila” București
Director de proiect: Prof.Dr.Dumitru Lupuleasa
Partener (P 1): SC Siveco România SA
Responsabil din partea partenerului: Mihai Cristinel Potlog.

Research team:
Coordonator (CO): University of Medicine and Pharmacy “Carol Davila” Bucharest
Projects Director: Prof.Dumitru Lupuleasa
Partner (P1): SC Siveco România SA
Responsible person for Partner (P1): Mihai Cristinel Potlog.

Obiectivul proiectului:
Dezvoltarea unei noi platforme interactive, cu module de educație și cercetare pentru științe biofarmaceutice precum și utilizarea lor, cu accent pe proceduri biowaiver și noi aplicații ale sistemului de clasificare biofarmaceutica.

Projects objective:
Development of a new interactive platform, with education and research modules for biopharmaceutical sciences, as well as their use, focusing on the biowaiver procedures and new applications of the Biopharmaceutical Classification System.

Rezultatele estimate:
Model experimental al bazei de date biofarmaceutice.
Model funcțional al platformei interactive și colaborative.
Model demonstrativ pentru evaluarea adresabilității și utilității platformei.
Model experimental de comparare încrucișată a formării bazate pe platformă și a celei tradiționale.
Diseminarea rezultatelor prin comunicari si articole publicate in reviste de specialitate.

Estimated results:
Experimental model of biopharmaceutical database.
Functional model of the interactive and collaborative platform.
Demonstrative model for the evaluation of the addressability and of the utility of the platform.
Experimental model for cross-comparison of the training based on the platform with the traditional approach.
Dissemination of the results through communications and published articles in specific journals.

Data începerii proiectului / Date projects starts: 01/07/2014.
Data încheierii proiectului / Date projects ends: 30/09/2017.
Durata proiectului (luni) / Projects duration (months): 39.
Valoarea totala de la buget / Total financed value: 1.250.000,00 lei.
Valoarea totala cofinantare / Total co-financed value: 269.232,00 lei.

– – – – – / – – – – –

Etapa 1/2014

1.1. Inițierea bazei de date biofarmaceutice, colectarea datelor in-house sau de literatură (finanțare de la buget, 35.940 lei)
Activitatea de cercetare a reprezentat inițierea unei baze de date biofarmaceutice constitută din valori experimentale și estimate ale descriptorilor moleculari, caracteristicilor fizico-chimice și proprietăților biofarmaceutice pentru un grup de 35 de substanțe medicamentoase, administrate oral sub diferite forme de condiționare și în doze variate. Entitățile aparțin tuturor celor patru clase biofarmaceutice, în unele cazuri includerea fiind dependentă de documentul de reglementare considerat. A fost adoptat un model de colectare a informațiilor referitoare la compoziția calitativă, cu intenția de asociere a unui potențial rol direct sau indirect în fenomenele de dizolvare și absorbție pentru fiecare excipient.

1.2. Evaluarea și standardizarea formatului datelor experimentale (finanțare de la buget, 22.060 lei; co-finanțare, 11.879 lei)
În cadrul etapei de evaluare și standardizare a formatului datelor experimentale am realizat activităţi specifice de analiza de sistem, în care am determinat cerinţele privind conţinutul bazei de date, apoi am proiectat modelul conceptual al bazei de date prin realizarea diagramei entitate-relaţie (ER), urmată de normalizarea modelului conceptual, rezultând modelul conceptual normalizat al bazei de date.

1.3. Analiza cerințelor sistemului informatic experimental (finanțare de la buget, 23.580 lei, co-finanțare, 12.698 lei)
În cadrul etapei de analiză a cerințelor sistemului informatic experimental am realizat activităţi specifice de intervievare a beneficiarului pentru descrierea proceselor informatizate, identificarea cerinţelor propriu-zise, descrierea cerinţelor şi elaborarea specificaţiilor, precum şi iniţierea procesului de gestiune a schimbării cerinţelor.

1.4. Inițierea colectării definițiilor autorităților de reglementare privind clasificarea biofarmaceutică (finanțare de la buget, 38.420 lei)
Au fost colectate definițiile privind clasificarea biofarmaceutică a principalelor autorități de reglementare în domeniul medicamentului (FDA, EMA, OMS), evidențiindu-se principalele diferențe și consecințele acestora din punct de vedere al aplicabilității principiilor de tip biowaiver. Totodată, au fost colectate informații referitoare la metodele specifice de testare in-vitro (USP, BP, JP, FDA Database), pentru formele farmaceutice solide orale conținând cele 35 de substanțe medicamentoase incluse în grupul inițial.

Phase 1/2014

1.1. The initiation of the biopharmaceutical database, collection of in-house or literature data (financed value, 35.940 lei)
The research activity represented the initiation of a biopharmaceutical database consisting of experimental and estimated values of the molecular descriptors, physico-chemical characteristics and biopharmaceutical properties for a group of 35 drug substances, orally administered as different formulations and in various doses. The entities belong to all the four biopharmaceutical classes, in some cases the inclusion being dependent on the considered regulatory documentation. A model for the collection of the information on the qualitative composition was adopted, with aim of associating a potential direct or indirect role in the dissolution or absorption phenomenon for each inactive ingredient.

1.2. Evaluation and standardization of the experimental data format(financed value, 22.060 lei; co-financed value, 11.879 lei)
During the evaluation and standardization of experimental data format activity, we have performed specific activities for system analysis, to determine the database content requirements, for designing the conceptual model of the database by realizing the entity-relationship (ER) diagram, followed by the normalization of the conceptual model, producing the normalized conceptual model of the database.

1.3. The analysis of the requirements of the experimental informatics system (finance value, 23.580 lei, co-financed value, 12.698 lei)
During the experimental information system requirements analysis activity, we have performed specific activities for interviewing the client for describing the application processes, for identifying the actual requirements, for describing the requirements and documenting the specifications, and also for initializing the requirements change management process.

1.4. Initiating the collection of the definitions of the drug regulatory agencies concerning the biopharmaceutical classification (financed value, 38.420 lei)
Definitions on the biopharmaceutical classification from the main drug regulatory agencies (FDA, EMA, WHO) were collected, highlighting the main differences and their consequences from the perspective of the applicability of the biowaiver procedures. Moreover, the collection was focused on the information concerning the specific methods for in-vitro testing (USP, BP, JP, FDA Database), for oral solid dosage forms containing the 35 drug substances included in the initial group.

Diseminare / Dissemination

Articole acceptate spre publicare în reviste indexate BDI / Articles accepted for publication in journal indexed in IDB:
Aqel NN, Popescu IA, Lupuleasa D, Miron DS, Rădulescu FS. The evaluation of in-vitro dissolution of mycophenolate mofetil in aqueous buffer media using basket method. Studia Universitatis “Vasile Goldis” – Life Sciences Series, 2014 (in press, ISSN: 1584-2363).

Conferințe / Conferences:
Radulescu FS. In-vitro dissolution testing of novel / special dosage forms. From Science to Guidance and Practice. Industrial Manufacturing and Control of Pharmaceutical Products. Simpozion organizat de Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila București, în colaborare cu OFSystem, 14-15 Octombrie 2014.

Postere / Posters:
Burcea Dragomiroiu GTA, Ginghină O, Bârcă M, Negrei C, Rădulescu FS, Popa DE, Miron DS. The impact of tablet splitting procedures on the in vitro performance of prolonged-release oral formulations containing metoprolol succinate. The National Congress of Pharmacy from Romania, XVth edition, The 10th Symposium of Biopharmacy and Pharmacokinetics. e-Poster, 2010a.
Burcea Dragomiroiu GTA, Miron DS, Ginghină O, Lupuliasa D, Bârcă M, Popa DE, Ciobanu AM, Rădulescu FS. In vitro screening of a potential alcohol-induced dose-dumping effect for modified release formulations containing tramadol hydrochloride. The National Congress of Pharmacy from Romania, XVth edition, The 10th Symposium of Biopharmacy and Pharmacokinetics. e-Poster, 2010b.

– – – – – // – – – – –

Etapa 2/2015

2.1. Continuarea colectării definițiilor autorităților de reglementare, a documentelor importante și a ghidurilor privind clasificarea biofarmaceutică și aplicabilitatea acesteia (finanțare de la buget, 23.080 lei)
Colectarea definițiilor inițiată în etapa anterioară a continuat în cadrul activității 2.1 prin includerea de noi documente de reglementare. A fost generată o bază de date a ghidurilor, precum și un dicționar de termeni care facilitează analiza comparativă. Au fost incluse inițiative de armonizare la nivel regional sau internațional, precum și noi tendințe de revizuire a ghidurilor aplicate în prezent, cum ar fi documentul preliminar emis de US-FDA privind definirea claselor BCS și aplicabilitatea extinsă a procedurilor de tip biowaiver.

2.2. Inițierea elaborării modelului funcțional al platformei interactive și colaborative pentru dezvoltarea medicamentelor bazată pe Sistemul de Clasificare Biofarmaceutică (finanțare de la buget, 142.165 lei; co-finanțare, 76.550 lei)
Platforma interactivă și colaborativă a fost proiectată în cadrul activității 2.2. S-a pornit de la principiile arhitecturale ale organizării în straturi şi decuplării pe responsabilităţi distincte, pentru a permite extinderea şi completarea cu uşurinţă a funcţionalităţilor, atât la nivelul bazei de date, unde a fost adoptată o abordare bazată pe colecţii de documente semi-structurate, cât şi la nivelul aplicaţiei, unde au fost utilizate tehnologii de ultimă generaţie, bazate pe standarde deschise şi independente de producător, cum ar fi HTML5, CSS3, JavaScript (ECMA-262), precum şi pe implementări open-source ale acestor standarde şi tehnologii. Pentru baza de date a fost aleasă soluţia MongoDB, o bază de date fără schemă de ultimă garanţie, orientată pe documente. Pentru implementarea logicii de aplicaţie a fost ales un server de aplicaţii multi-platformă, cu o implementare eficientă, Node.JS. Pentru coordonarea compunerii paginilor web pe care utilizatorii le văd în navigator, a fost ales un alt framework, Express, care construieşte peste Node.JS un set robust şi flexibil de funcţionalităţi pentru aplicaţii web şi/sau mobile. Pentru dezvoltarea logicii de aplicaţie a fost ales Angular.JS, un alt framework foarte pupular, sprijinit de Google, care permite realizarea cu uşurinţă a paginilor web interactive asigurând în acelaşi timp utilizarea eficientă a resurselor de calcul de pe staţiile de lucru ale utilizatorilor.

2.3. Inițierea evaluării experimentale a solubilității, permeabilității și a profilelor de cedare in-vitro pentru substanțe medicamentoase și produse farmaceutice (finanțare de la buget, 230.167 lei)
S-a realizat evaluarea experimentală a solubilității substanțelor selectate în medii compendiale. Concomitent, au fost analizate profilele de dizolvare / cedare in vitro din forme farmaceutice solide orale. Testele au fost efectuate prin adoptarea aparatului de tip paletă sau coșuleț, în anumite cazuri a celulelor în flux continuu. Au fost implementate diferite variații ale parametrilor operaționali, corelați sau nu cu normele compendiale sau cu recomandările din ghidurile bazate pe BCS.

2.4. Diseminare vizând platform interactivă și colaborativă pentru dezvoltarea medicamentelor bazată pe Sistemul de Clasificare Biofarmaceutică (finanțare de la buget, 14.000 lei)
Activitățile de diseminare realizate în cadrul activității au inclus publicarea de articole în reviste cotate ISI (3) sau indexate BDI (2), precum și prezentări orale (5) sau postere (3) la conferințe internaționale (detaliate în continuare).

Phase 2/2015

2.1. Continued collection of the definitions adopted by the drug regulatory authorities, main documents and guidances on the Biopharmaceutics classification and its applicability (financed value, 35.940 lei)
The collection of definitions initiated in the previous phase was continued by including new regulation documents. A database of guidances was generated, as well as a dictionary of terms which facilitates the comparative analysis. Harmonization initiatives at regional or international level were also considered, together with new tendencies of revision it concerns the currently in-forced guidances, such as the draft guidance issued in May 2015 by US-FDA on the definitions of BCS classes and extended applicability of biowaiver approaches.

2.2. Initiation of the elaboration of the functional model for the interactive and collaborative platform dedicated to drug development based on the Biopharmaceutics Classification System (financed value, 142.165 lei; co-financed value, 76.550 lei)
The interactive and collaborative platform was designed during this activity. The procedures were started from the architecture principles of layer organization and decoupling the distinct responsibilities, in order to allow ease of expansion and adding new functionalities, at the level of the database, where an approach based on collections of semi-structured documents was adopted, but also at the application level, where the latest technologies were used, based on open standards and vendor independent, such as HTML5, CSS3, JavaScript (ECMA-262), as well as on open-source implementations of these standards and technologies. MongoDB solution was selected for the database, a document oriented latest technology database without schema. To implement the application logic, multi-platform application server was selected, with an effective implementation, Node.JS. In order to coordinate the composition of web pages that users see in the browser, a different framework was chosen, i.e. Express, which builds on Node.JS a robust and flexible set of functionalities for web and / or mobile applications. Angular.JS was selected for the development of the application logic, which is another highly popular framework, supported by Google that enables interactive web pages design while ensuring the efficient use of computing resources from the workstations of users.

2.3. Initiation of the experimental evaluation of solubility, permeability and in-vitro release profiles for drug substances and drug formulations (finance value, 230.167 lei)
The solubility was experimentally determined for selected drug substances in compendial media. Concomitantly, the in-vitro dissolution / drug release profiles for oral dosage forms were assessed. The tests were performed by selecting the paddle or basket apparatus, in some instances of flow-through cells. Several variations of the operational parameters were implemented, correlated or not with the compendial requirements or with the recommendations presented in the BCS-based guidances.

2.4. Dissemination on the interactive and collaborative platform dedicated to drug development based on the Biopharmaceutics Classification System (financed value, 14.000 lei)
The dissemination activities performed during this activity included the publication of research papers in ISI (3) or IDB indexed journals (2), as well as oral presentations (5) or posters (3) at international conferences (detailed in the following section).

Diseminare / Dissemination

Articole publicate în reviste cotate ISI / Articles published in ISI journals:
Burcea-Dragomiroiu GTA, Ginghină O, Miron DS, Bârcă M, Popa DE, Hîrjău M, Lupuleasa D, Rădulescu FS. The influence of splitting on the in vitro release of metoprolol succinate from scored tablets. Farmacia 2015;63(2):280-285.
Burcea-Dragomiroiu GTA, Ginghină O, Rădulescu FS, Lupuleasa D, Bârcă M, Popa DE, Negrei C, Miron DS. In vitro screening of alcohol-induced dose dumping phenomena for controlled release tramadol trablets. Farmacia 2015;63(5):670-676.
Nicoară AC, Cazacincu RG, Lupuleasa D, Miron DS, Rădulescu FȘ. Formulation and in-vitro release testing of rectal suppositories containing nimesulide. Farmacia 2015;63(1):111-117.
Popescu IA, Donea C, Lupuleasa D, Miron DS, Rădulescu FȘ. Comparative assessment of the in-vitro performance for modified release tablets containing pentoxifylline using paddle and flow-through cells. Farmacia (acceptat/in press).

Articole publicate în reviste indexate BDI / Articles published in journals indexed in IDB:
Aqel NN, Popescu IA, Lupuleasa D, Miron DS, Rădulescu FS. The evaluation of in-vitro dissolution of mycophenolate mofetil in aqueous buffer media using basket method. Studia Universitatis “Vasile Goldis” – Life Sciences Series, 2014;24(3):323-327 (actualizare/update).
Nicoară AC, Ardelean S, Lupuleasa D, Ciolan DF, Miron DS, Rădulescu FS. Compendial and non-compendial approaches to the development of in-vitro release methodologies for ketoprofen suppositories. Studia Universitatis “Vasile Goldis” – Life Sciences Series, 2014;24(3):387-390.

Conferințe / Conferences:
Rădulescu FȘ. In-vitro dissolution / release testing of novel and special dosage forms. From Science to Guidance and Practice, Bucharest, Romania, 19-21.10.2015.
Rădulescu FȘ. ELEARNBCS, an on-line collaborative platform based on BCS principles. From Science to Guidance and Practice, Bucharest, Romania, 19-21.10.2015.
Rădulescu FȘ. Evolution of dissolution methodologies. The current status and perspectives on the revision of compendial dissolution chapters. Simpozion organizat de Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila București, în colaborare cu SC Sartorom SRL, Solutions and Innovations for the Pharmaceutical Industry, Bucharest, Romania, 28-29.10.2015.
Rădulescu FȘ. The versatility and biorelevance of flow-through apparatus. Simpozion organizat de Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila București, în colaborare cu SC Sartorom SRL, Solutions and Innovations for the Pharmaceutical Industry, Bucharest, Romania, 28-29.10.2015.
Rădulescu FȘ, Miron DS. Applications of in vitro release methodologies for topical semisolid drug products. International Conference on Advances in the Area of Bioequivalence, Budapest, Hungary, 14.11.2015.

Postere / Posters:
Stecoza CG, Fecioru E, Floroiu A, Muşoiu T, Rădulescu FȘ, Miron DS. Comparison of dissolution profiles for donepezil hydrochloride from immediate release formulations using the paddle and flow-through method. FIP World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2015, Dusseldorf, Germania, 29.09-03.10.2015 (FIPSUB-2044).
Fecioru E, Floroiu A, Stecoza CG, Popa DE, Rădulescu FȘ, Miron DS. Development of an in-vitro release methodology for oral suspensions using USP Apparatus 4. FIP World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2015, Dusseldorf, Germania, 29.09-03.10.2015 (FIPSUB-2066).
Floroiu A, Stecoza CG, Fecioru E, Miron DS, Rădulescu FȘ. The influence of in-vitro setup on the release rate of diclofenac sodium from fatty suppository bases. FIP World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2015, Dusseldorf, Germania, 29.09-03.10.2015 (FIPSUB-2091).

– – – – – /// – – – – –

Etapa 3/2016

3.1. Finalizarea elaborării modelului funcțional al platformei interactive și colaborative pentru dezvoltarea medicamentelor bazată pe Sistemul de Clasificare Farmaceutică (finanțare de la buget, 188.449 lei; co-finanțare, 101.472 lei)
S-au continuat şi finalizat activităţile specifice de proiectare şi dezvoltare a sistemului informatic pentru platforma interactivă şi colaborativă eLearnBCS, care au fost realizate într-un mod iterativ prin construirea de prototipuri incrementale. Au fost definitivate funcţionalităţile de prezentare pentru baza de cunoştinţe BCS şi cea pentru cursurile interactive, a fost actualizată funcţionalitatea pentru consultarea ghidurilor biofarmaceutice şi a fost adăugată funcţionalitatea pentru consultarea dicţionarului de termeni de specialitate conform cu rezultatul activităţii 3.2 derulată de coordonator. Simultan a fost extins şi completat modelul conceptual normalizat al bazei de date cu entităţile necesare pentru noile funcţionalităţi. La finalul activităţii a fost instalată şi configurată versiunea iniţială a platformei în vederea testării şi validării funcţionalităţilor în cadrul etapei următoare.

3.2. Finalizarea evaluărilor experimentale și adaptarea modelelor experimentale la noile ghiduri și reglementări (finanțare de la buget, 279.000 lei)
Protocoalele experimentale dezvoltate și implementate în această etapă au reprezentat adaptări la noul cadru de reglementare, care se conturează pornind de la ghiduri preliminare (US-FDA, 2015) sau documente care reflectă punctele de vedere ale agențiilor (EMA/332805/2016). Au fost selectate substanțe medicamentoase din toate cele patru clase BCS: metoprolol tartrat, cafeină și tramadol clorhidrat (BCS 1), ibuprofen și diclofenac sodic (BCS 2, caracter acid), metformin clorhidrat (BCS 3), spironolactonă și furosemid (BCS 4; pentru spironolactonă, clasificarea este variabilă în funcție de nivelul de doză considerat, precum și de datele de permeabilitate disponibile – redactarea unei monografii de tip biowaiver a fost atribuită membrilor echipei coordonatorului de proiect, de către FIP). Rezultatele obținute au ilustrat caracterul restrictiv și conservator al ghidului preliminar (2015): i) produsele, cu statut de bioechivalență asumat prin autorizarea oficială, au compoziții diferite; ii) comportamentul in vitro este distinct, reflectând diferit non-echivalența Q1/Q2 în funcție de contextul hidrodinamic; iii) chiar și pentru nivelul superior al vitezei de agitare, excipienții hidrofobi pot genera efect de con, dependent de cantitatea acestora, corelat cu nivelul de doză analizat. Se explică astfel solicitările de modificare a recomandărilor din ghid privind extinderea domeniului de acceptare a diferențelor Q2 (prin includerea nivelului 3 SUPAC). Pentru secțiunea experimentală a platfomei dedicată formelor farmaceutice speciale au fost dezvoltate metodologii adaptate particularităților capsulelor gelatinoase moi (variații de viteză ale elementelor de agitare, cu analiza latenței și a modelului cinetic), suspensiilor orale (evaluarea impactului metodei de dozare, gravimetrică și volumetrică) și supozitoarelor (abordări cu sau fără interfețe membranare, variații capabile să simuleze stresul mecanic, partiția lentă cu fluidele biologice sau fenomene difuzionale).

3.3. Diseminare vizând platform interactivă și colaborativă pentru dezvoltarea medicamentelor bazată pe Sistemul de Clasificare Biofarmaceutică (finanțare de la buget, 6.000 lei)
Activitățile de diseminare realizate în cadrul activității au inclus publicarea de articole în reviste cotate ISI (1), precum și prezentări orale / conferințe (4) sau postere (5) la conferințe naționale și internaționale (detaliate în continuare).

Phase 3/2016

3.1. Finalizing the elaboration of the functional model of the interactive and collaborative platform for the development of drug products based on Biopharmaceutics Classification System (financed value,188.449 lei; co-financed value, 101.472 lei)
During this stage of the project the specific activities continued and have been finalized for design and development of the information system for the eLearnBCS interactive and collaborative platform, which have been performed in an iterative manner by building incremental prototypes. More concretely, we have definitized the presentation features for the BCS knowledge base and the interactive courses, have updated the feature for searching and viewing the biopharmaceutical guides, and added a new feature for searching and viewing the dictionary of specialty terms, as resulted from the 3.2 activity ran by the coordinator. At the same time, we have extended and completed the normalized conceptual model of the database by adding and updating model entities as necessary to accommodate the new features. At the end of this stage of the project we have installed and configured the initial version of the platform, which will be functionally tested and validated in the next stage of the project.

3.2. Finalizing the experimental evaluations and adaption of the experimental models to the new guidelines and regulations (financed value, 279.000 lei)
The experimental protocols developed and implemented during this implementation phase represented adaptions to the new regulatory framework, as outlined in recently available draft guidelines (US-FDA, 2015) or reflection papers (EMA/332805/2016). Drug substances belonging to the four official BCS classes have been selected: metoprolol tartrate, caffeine and tramadol hydrochloride (BCS class 1), ibuprofen and sodium diclofenac (BCS class 2, with acidic characteristics), metformin hydrochloride (BCS class 3), spironolactone and furosemide (BCS class 4; for spironolactone, the classification is variable according to the considered strength level, as well as the available permeability data – the task of writing a biowaiver monograph has been assigned to members of the coordinator scientific team by the FIP responsible). The obtained results illustrated the restrictive and conservative character of the 2015 draft guidance: i) the products, with a bioequivalence assumed based on their official authorization, have different compositions; ii) the in vitro behavior is distinct, reflecting to a various degree the Q1/Q2 non-equivalence depending upon the hydrodynamic context; iii) even for the upper level of the stirring rates, the hydrophobic excipients may generate a conning effect, dependent upon their quantity and correlated with the analyzed strength. This explains the requirements for changing the guideline statements on the potential extension of the acceptance level it concerns the Q2 differences (even by inclusion of SUPAC level 3 changes). For the experimental section of the platform dedicated to the special dosage forms, new methodologies have been developed and adapted to the particularities of soft gelatin capsules (variation of the stirring rate for the paddle apparatus, with subsequent analysis of the lag time and kinetic release model), oral suspensions (with the assessment of the impact of dosing methodology, either gravimetric or volumetric) and suppositories (experimental approaches with or without membrane interfaces, variations able to simulate the mechanical stress or the slow partition between the biological fluids or diffusional phenomena).

3.3. Dissemination on the interactive and collaborative platform dedicated to drug development based on the Biopharmaceutics Classification System (financed value, 6.000 lei)
The dissemination activities performed during this activity included the publication of research papers in ISI indexed journals (1), as well as conferences / oral presentations (4) or posters (5) at national or international conferences (detailed in the following section).

Diseminare / Dissemination
Articole publicate în reviste cotate ISI / Articles published in ISI journals:
Popescu IA, Donea C, Lupuleasa D, Miron DS, Rădulescu FȘ. Comparative assessment of the in-vitro performance for modified release tablets containing pentoxifylline using paddle and flow-through cells. Farmacia 2015;63(6):903-908 (actualizare / status update).

Conferințe / Conferences:
Miron DS. Q3 equivalence of topical semisolids. 2nd Edition of the International Conference From Science to Guidance and Practice, Bucharest, Romania, 06-07.06.2016.
Rădulescu FȘ. In vitro drug release from semisolid dosage forms and its regulatory applications. Disso-Europe 2016. Advances and Applications in Dissolution Sciences, Bucharest, Romania, 20-21.10.2016.
Rădulescu FȘ. New developments in the in vitro dissolution / release guidelines and practice. Symposia organized by the University of Medicine and Pharmacy Iuliu Hațieganu, in collaboration with SC Sartorom SRL, Pharmaceutical regulation in Europe and its impact on Romanian companies, Cluj-Napoca, Romania, 10-11.11.2016.
Viziteu H, Tutulea E, Stanicioiu D, Lupuleasa D. The analysis of the interaction of modified release tables containing tramadol hydrochloride with the alcohol by using the USP apparatus 3. Pharma Forum Timisoara 2016, Timisoara, Romania, 23-24.11.2016.

Postere / Posters:
Dornescu SM, Donea C, Tica B, Lupuleasa D, Rădulescu FS, Miron DS. In vitro assessment of dissolution profile for modified release solid oral dosage forms of mesalamine using reciprocating cylinder apparatus. Biopharmaceutics and Pharmacokinetics Section, XIth edition, e-Posters, ID: 233, National Congres of Pharmacy from Romania, XVIth edition, Bucharest, Romania, 28.09-01.10.2016 (ISSN 2537-2823, ISSN-L 2537-2823). Poster distins cu diplomă de excelență /Poster awarded with certificate of excellence.
Fecioru E, Stecoza C, Lupuleasa D, Miron DS, Rădulescu FS. The influence of hydrodynamic and dosing conditions on the in vitro release rate of ibuprofen from oral suspensions. Section: Pharmaceutical technology – perspectives in the optimization of pharmaceutical dosage forms, e-Posters, ID: 205, National Congres of Pharmacy from Romania, XVIth edition, Bucharest, Romania, 28.09-01.10.2016 (ISSN 2537-2823, ISSN-L 2537-2823).
Floroiu A, Hâncu L, Rădulescu FS, Miron DS. Comparison of the in vitro performance of rectal suppositories containing sodium diclofenac using non-compendial approaches. Biopharmaceutics and Pharmacokinetics Section, XIth edition, e-Posters, ID: 208, National Congres of Pharmacy from Romania, XVIth edition, Bucharest, Romania, 28.09-01.10.2016 (ISSN 2537-2823, ISSN-L 2537-2823).
Matu-Trăușan T, Țîru A, Hîncu L, Rădulescu FS, Miron DS. Development of in vitro release tests for ibuprofen suppositories based on paddle and basket methods. Biopharmaceutics and Pharmacokinetics Section, XIth edition, e-Posters, ID: 326, National Congres of Pharmacy from Romania, XVIth edition, Bucharest, Romania, 28.09-01.10.2016 (ISSN 2537-2823, ISSN-L 2537-2823).
Stecoza C, Lupuliasa D, Stănescu AA, Miron DS, Rădulescu FS. The comparison of in vitro release profiles of spironolactone from immediate release oral solid dosage forms. Pharmaceutical session, Poster 327, The Congress of the University of Medicine and Pharmacy Carol Davila Bucharest, Romania, 02-04.06.2016 (Medica – a Journal of Clinical Medicine 2016;11(S2016):56-57).

– – – – – //// – – – – –

Etapa 4/2017

Experimentarea și evaluarea adresabilității și utilității platformei interactive și colaborative(finanțare de la buget, 247.139,00 lei; co-finanțare, 66.633,00 lei)

Experimentation and evaluation of the addressability and utility of the interactive and collaborative platform

4.1. Testarea și stabilizarea modelului funcțional al platformei interactive și colaborative pentru dezvoltarea medicamentelor bazată pe Sistemul de Clasificare (finanțare de la buget, 37.946,00 lei; co-finanțare, 20.433,00 lei)
S-a efectuat testarea internă a platformei interactive pentru a identifica eventualele probleme de funcționare și am stabilizat modelul funcțional prin identificarea și repararea problemelor care conduceau la apariția disfuncționalităților semnalate de echipa de testare internă. Platforma fost testată într-un mediu folosind tehnica de testare a scenariilor de test, fiind definit un set de 18 scenarii de test în jurul funcționalităților principale, urmărind corectitudinea, completitudinea și concordanța cu specificațiile definite de către coordonator în colaborare cu specialiștii în analiza și proiectarea sistemului informatic. În același timp, echipa de testare s-a asigurat că funcționalitățile de bază precum și cele specifice domeniului sunt conforme cu cerințele definite de utilizatori, având în vedere stabilirea încrederii asupra nivelului de calitate și prevenirea defectelor.

4.2. Analiza datelor obținute pentru substanțe medicamentoase și produse farmaceutice reprezentative (finanțare de la buget, 3.543,00 lei)
Pentru analiza datelor obținute pentru substanțe medicamentoase și produse farmaceutice reprezentative a fost inclus un modul specific destinat centralizării datelor experimentale sau estimate, generate în cadrul proiectului sau disponibile în literatura de specialitate. Definirea elementelor specifice s-a realizat printr-o structurare distinctă a caracteristicilor substanței medicamentoase (denumire IUPAC și alternativă, structură chimică, descriptori moleculari biorelevanți, reprezentări grafice pentru corelarea datelor din diferite surse, spectre de absorbție în domeniul UV și în diferite medii uzuale, compendiale, proprietăți biofarmaceutice precum solubilitatea și permeabilitate conform modelelor ex-vivo sau in-vivo recomandate de reglementările și ghidurile în vigoare, absorbția compartimentală estimată, clasificarea BCS conform EMA, FDA sau OMS, alte proprietăți ADMET de interes pentru definirea profilelor de siguranță și eficacitate), a descrierii formelor farmaceutice (prin adaptarea nomenclaturii recomandate în baza de date a US-FDA, Inactive ingredient database), precum și a diversității de condiții de testare in vitro, compendiale sau necompendiale. Au fost adăugate noi serii de date experimentale pentru ilustrarea particularităților formelor farmaceutice convenționale, noi sau speciale (inclusiv semisolide cu administrare locală), conținând substanțe din toate cele patru clase biofarmaceutice.

4.3. Experimentarea soluției propuse – platforma interactivă și colaborativă pentru profesioniștii din domeniul biofarmaceutic (finanțare de la buget, 85.800,00 lei; co-finanțare, 46.200,00 lei)
S-a asigurat servicii de suport tehnic pentru activitățile de experimentare a soluției desfășurate de beneficiar. În acest scop s-a instalat și configurat un mediu de testare, s-au creat conturi de utilizator pentru personalul beneficiarului, pentru studenții, rezidenții și masteranzii care au participat în procesul de experimentare a soluției. S-a asigurat asistență în activitățile de publicare și formatare a materialul didactic, a subiectelor de examen și a altor materiale auxiliare. Suplimentar s-a implementat o serie de funcționalități complementare (ex. secțiunea de chestionare pentru evaluarea platformei), urmând aceeași metodologie iterativă de dezvoltare ca și în etapele anterioare de proiect, însoțită de teste de regresie pentru a se asigura că noile funcționalități nu le afectează pe cele existente.

4.4. Implementarea și analiza rezultatelor formării bazate pe platformă. Evaluarea comparativă cu abordarea tradițională (finanțare de la buget, prin realocare, 108.164,08; inițial: 114.850,00 lei)
Implementarea formării bazate pe platformă a fost efectuată pentru toate categoriile de studenți pentru care programa include module sau stagii de Biofarmacie: studenți din anul IV ai Facultății de farmacie, rezidenți cu specializarea Laborator farmaceutic sau Farmacie clinică, precum și masteranzi în cadrul programului de Biostatistică (realizat în colaborare cu Universitatea București). Analiza rezultatelor formării s-a efectuat prin aplicarea de chestionare standardizate, după cum urmează: i) în evaluarea cursurilor și / sau a lucrărilor practice s-au utilizat chestionarea adoptate la nivel instituțional și transpuse în secțiuni dedicate ale platformei; ii) în evaluarea platformei, a fost utilizat un chestionar special. Evaluarea comparativă cu abordarea tradițională s-a efectuat prin analiza încrucișată seturilor de note obținute de studenții promoțiilor curente cu cele ale grupului din anul anterior. S-a putut observa o creștere a atractivității domeniului biofarmaceutic, o înțelegere mai bună a caracterului aplicativ al metodologiilor in vitro pentru dezvoltarea de noi substanțe medicamentoase și produse farmaceutice, precum și o asimilare mai rapidă a cerințelor și bazelor științifice pe care se fundamentează ghidurile de reglementare în vigoare.

4.5. Diseminare vizând platform interactivă și colaborativă pentru dezvoltarea medicamentelor bazată pe Sistemul de Clasificare Biofarmaceutică (finanțare de la buget, 11.685,92; inițial: 5.000 lei)
Activitățile de diseminare realizate în cadrul activității au inclus trimiterea spre evaluare și publicare a unui articol la o revistă cotată ISI, precum și două conferințe la manifestări internaționale (detaliate în continuare). De menționat că în cadrul proiectului a fost organizată o manifestare internațională cu titlul From Science to Guidance and Practice (ediția a III-a, 28-29.09.2017, București), în colaborare cu OF Systems SRL, Societatea de Științe Farmaceutice din România și Academia Română, Secția de Științe Medicale. Prima zi a fost dedicată exclusiv domeniul biofarmaceutic și metodologiilor in vitro (inclusiv clasificării biofarmaceutice și procedurilor de tip biowaiver). Pentru toți cei peste 150 de participanți (reprezentanți ai mediului academic, industriei farmaceutice și agențiilor de reglementare) au asociate conturi de acces, aceștia putând evalua funcționalitățile platformei și putându-și exprima potențialele contribuții la optimizarea și extinderea aplicabilității ei. Programul manifestării a inclus o prezentare dedicată platformei (Rădulescu FS, Lupuleasa D. ELEARNBCS, a collaborative platform for academia and industry).

Phase 4/2014
Experimentation and evaluation of the addressability and utility of the interactive and collaborative platform (financed value, 247.139,00 lei;co-financed value, 66.633,00 lei)
4.1. Testing and stabilizing the functional model of the interactive and collaborative platform for drug development based on Biopharmaceutics Classification System (financed value,37.946,00 lei; co-financed value, 20.433,00 lei)
During this stage of the project the internal testing of the interactive platform was performed in order to identify the emerging operational problems and we stabilized the functional model by identifying and repairing the problems that led to the malfunctions reported by the internal testing team. The platform was tested in a controlled environment using the test scenarios technique, using a set of 18 test scenarios defined around the main functionalities, following to ensure the correctness, completeness and consistency with the specifications defined by the beneficiary in collaboration with the computer system analysis and design specialists. At the same time, the testing team made sure that basic and domain-specific functionalities are in line with user-defined requirements, in order to establish confidence in quality level and to prevent defects

4.2. The analysis of the gathered data for representative drug and drug products (financed value, 3.543,00 lei)
For the analysis of the gathered data for representative drugs and drug products a specific module was included, designed for centralizing experimental or estimated data, generated within the project or available in the literature. The definition of specific elements was made by distinct structuring of the characteristics for each drug (IUPAC and alternative name, chemical structure, biorelevant molecular descriptors, graphical representation for correlation of data from various sources, UV absorption spectra in various usual, compendial media, biopharmaceutical properties e.g. solubility and permeability according to ex-vivo or in-vivo models recommended by currently applicable regulation and guidelines, estimated compartmental absorption, BCS classification according to EMA, FDA or WHO, other ADMET properties of interest for the definition of the safety and efficacy profiles), for the description of the dosage forms (by adapting the nomenclature recommended in the US-FDA Inactive ingredient database), as well as the diversity of in vitro testing conditions, either compendial or non-compendial. A new series of experimental data was added for illustration of the particularities of conventional, new or special dosage forms (including topical semisolids), containing drugs from all four biopharmaceutical classes.

4.3. Experimentation of the proposed solution – the interactive and collaborative platforms for biopharmaceutics professionals (financed value,85.800,00 lei; co-financed value,46.200,00 lei)
During this stage of the project technical support services was provided to the coordinator’s experimentation activities. To that end, a test environment was installed and configured, created user accounts for the coordinator’s staff as well as undergraduate students, residency and master students who participated in the experimentation of the solution. The coordinator was assisted in publishing and formatting teaching materials, exam subjects and other auxiliary materials. In addition, a number of complementary functionalities were implemented (e.g. the platform evaluation questionnaire section), following the same iterative development methodology as in the previous stages of the project, accompanied by regression tests to ensure that the new functionalities do not affect existing ones.

4.4. The implementation and analysis of the training results based on the platform. Comparative evaluation with the traditional approach (financed value, after reallocation, 108.164,08; initially: 114.850,00 lei)
The implementation of the training procedures based on the platform was performed for all the categories of students for which the curricula (syllabus) includes modules of Biopharmaceutics: students of the fourth year of the Faculty of Pharmacy, residency students in the specialties Pharmaceutical laboratory or Clinical Pharmacy, as well as master students from the Biostatistics program (in collaboration with the University of Bucharest). The analysis of the training results was done by applying standardized questionnaires, as follows: i) for the evaluation of courses of practical works official questionnaires adopted at the institutional level were used and transposed into dedicated sections of the platform; ii) for the evaluation of the platform, a special questionnaire was used. The comparative evaluation with the traditional approach was done by cross-analysis of the set of grades from the current year with the previous one. An increase of the attractiveness of the biopharmaceutics field was observed, as well as a better understanding of the applicative character of the in vitro methodologies for the development of new drug substances and pharmaceutical products, or a faster assimilation of the requirements and scientific basis on which the current regulations and guidelines are based.

4.5. Dissemination on the interactive and collaborative platform dedicated to drug development based on the Biopharmaceutics Classification System (financed value, 11.685,92; initially: 5.000 lei)
The dissemination activities performed during this activity included the submission of a research paper in ISI indexed journal, as well as two conferences at international conferences (detailed in the following section). To be noted that within the project an international meeting was organized, with the title From Science to Guidance and Practice (third edition, September 28th-29th, 2017, Bucharest), in collaboration with O.F.Systems SRL, Romanian Society for Pharmaceutical Sciences and Romanian Academy, Section for Medical Sciences. The first day was exclusively dedicated to biopharmaceutics and in vitro dissolution / drug release methodologies (including the biopharmaceutics classification and biowaiver procedures). For all (more than) 150 participants (representatives of academia, pharmaceutical industry and regulatory bodies) access accounts have been opened, with the opportunity to evaluate the functionalities of the platform and to express potential contributions in terms of its optimization and extension of addressability. The program of the meeting included a presentation specifically dedicated to the platform (Rădulescu FS, Lupuleasa D. ELEARNBCS, a collaborative platform for academia and industry).

Diseminare / Dissemination
Articole transmise pentru evaluare și publicare în reviste cotate ISI / Articles submitted for evaluation and publication in ISI journals:
Șaramet G, Rădulescu FS, Miron DS, Bărbuceanu FS, Vlaia L, Stănescu AA, Lupuleasa D. Study describing the release from HPMC hydrophilic matrix tablets (I). Farmacia, 2017 (in press).
Conferințe / Conferences:
Rădulescu FS, Miron DS. Physiochemical characterization of acyclovir topical semisolid dosage forms towards TCS validation. PQRI FDA Conference 2017, PQRI FDA Conference 2017 – Track #1: Drug Classification, Release, and Modeling for Setting Clinically Relevant Specifications, 22-24.03.2017, Washington, Rockville, Statele Unite ale Americii.
Rădulescu FS, Lupuleasa D. ELEARNBCS, a collaborative platform for academia and industry. The third Edition of the International Conference From Science to Guidance and Practice. 28-29.09.2017, București, România.