Denumirea Proiectului: NOVMETDRUGS/Development of Novel, Multi-target-directed Polypyridyl Metal Complexes with Pyrimidine-like Ligands as Efficient Anticancer Drug Candidates/ PN-III-P1-1.1-PD-2019-1312
Director de proiect: Alexandra-Cristina Munteanu
Mentor: Prof. Dr. Valentina-Uivarosi
Rezumat
Cancerul, menționat ca o boală cronică degenerativă non-transmisibilă de către Organizația Mondială a Sănătății (OMS), este o cauză de deces la nivel mondial, având un impact profund asupra vieții a milioane de oameni. Chimia anorganică cu aplicații în medicină a căpătat amploare începând cu anii 1960, când cisplatin-ul (cis-Pt(NH3)2Cl2) a fost aplicat cu succes pentru prima dată în tratamentul cancerului. Ulterior, alte chimioterapice bazate pe platină (Pt) (de exemplu, carboplatină și oxaliplatină) au fost și continuă să fie utilizate pe scară largă în tratamentul cancerului. În acord cu tendințele recente în dezvoltarea medicamentelor, acest proiect vizează proiectarea de medicamente/ prodroguri metalice eficiente pentru terapia antitumorală. Ipoteza principală de lucru constă în faptul că eliberarea simultană a două sau mai multe componente bioactive în interiorul celulelor canceroase declanșează adesea mai multe procese care determină simultan soarta celulei. Obiectivul general al acestei propuneri se referă la studiul potențialului terapeutic al complecșilor de tip M(II) - polipiridil (unde M = Pt, Pd, Ru, Os) cu un ligand O, N sau O, O-chelat, și anume acid orotic și izoorotic și 2,2'-bipiridină, respectiv 1,10-fenantrolină.
Raționamentul din spatele alegerii componentelor noilor complecși este următorul:
După sinteza compușilor țintă, se va realiza caracterizarea lor structurală (RMN, spectrometrie de masă, IR, UV-vis, analiză elementară, analiză termogravimetrică) și studii computaționale (optimizarea structurii bazate pe calcule DFT). Mai mult, aceste rezultate vor fi urmate de studii privind interacțiunile cu biomacromoleculele (ADN, proteine) și evaluarea activității anticanceroase și mecanismul de acțiune al complecșilor metalici nou sintetizați.
Obiective
Prin urmare, obiectivul general al acestui proiect, intitulat Dezvoltarea unor noi complecși metalici cu acțiune asupra unor ținte moleculare diverse, ce conțin liganzi de tip polipiridil și pirimidinic, ca agenți antitumorali eficienți, este studiul potențialului terapeutic al complecșilor M(II) -polipiridil (M = Pt, Pd, Ru, Os) care poartă un ligand O, N sau O, O-donor, și anume acid orotic și acid isoorotic și entități chimice identice de tip N, N, și anume 2,2′-bipiridină, 1,10- fenantrolină. Obiectivele specifice ale acestei propuneri sunt următoarele:
O1. Sinteza a 16 complecși metalici heteroleptici (Pd, Pt, Ru, Os) care conțin acid orotic/ isoorotic și 2,2′-bipiridină/ fenantrolină ca liganzi auxiliari și caracterizarea lor structurală (prin RMN, MS, FT-IR, UV-vis, analiză elementară, analiză termogravimetrică). Identificarea situsului de legare pentru acizii orotici și isoorotici; studii computaționale (optimizarea structurii pe baza calculelor DFT).
O2. Studii privind interacțiunile cu biomacromolecule - albumina serică umană (HSA) interacționează cu molecule mici și este proteina dominantă în plasmă, cu o concentrație de 15-20 de ori mai mare în comparație cu transferrina. Astfel, complecșii metalici se vor lega, cel mai probabil, în principal de HSA în plasmă. Prin urmare, studiul privind interacțiunea cu biomacromolecule (ADN dublu catenar, transferină/ apotransferină umană, albumină serică umană, dipeptidil peptidază) va ajuta la identificarea posibilelor ținte moleculare și la transportul în plasmă pentru compușii țintă. Se vor efectua studii spectrofotometrice de deplasare a bromurii de etidiu/ Sybr Green® / Sybr Gold®.
Evaluarea activității anticanceroase și a mecanismului de acțiune al complecșilor metalici nou- sintetizați va fi efectuată după 1 septembrie 2021, de către colaboratorii noștri de la Institutul de Virusologie Stefan S. Nicolau, București. Rezultatele vor fi publicate după 1 septembrie 2021, cu recunoașterea ajutorului financiar oferit de proiect.
Diseminarea rezultatelor prin publicarea a cel puțin unei lucrări științifice într-o revistă indexată Web of Science și prin participarea la cel puțin un eveniment științific național sau internațional cu prezentare orală sau sub formă de poster. Cel puțin alte două lucrări științifice vor fi publicate după 1 septembrie 2021, care vor recunoaște ajutorul financiar oferit de proiect.
Mai mult, proiectul își propune să finanțeze o deplasare în cadrul Chimie ParisTech, Universitatea PSL, CNRS, Institutul de Chimie pentru Științele Vieții și Sănătății (Franța), sub supravegherea Dr. Gilles Gasser, care ar crește valoarea științifică a cercetării întreprinse și, prin urmare, a publicațiilor. Această ședere în străinătate ar permite o caracterizare aprofundată a noilor compuși prin spectrometrie de masă și spectroscopie RMN bidimensională (COZY, DEPT, HMBC, HSQC) - care în cazul unor astfel de complecși voluminoși este necesară pentru atribuirea corectă a tuturor protonilor.
Rezultate preconizate