PROGRAM: PNCDI III - Programul 2: Creșterea competitivității economiei românești prin cercetare, dezvoltare și inovare, Subprogramul 2.1. Competitivitate prin cercetare, dezvoltare și inovare

TIP PROIECT: Proiect experimental demonstrativ, Domeniul Sănătate (inclusiv Știința medicamentului)

CONTRACT: 160 PED / 03.01.2017

COD PROIECT: PN-III-P2-2.1-PED-2016-0813

VALOAREA CONTRACTULUI: 600000 lei

SURSA DE FINANȚARE: Bugetul de stat

DURATA CONTRACTULUI: 18 luni (03.01 2017-30.06.2018)

AUTORITATEA CONTRACTANTĂ: Unitatea Executivă pentru Finanțarea Învățământului Superior, a Cercetării, Dezvoltării și Inovării (UEFISCDI) - România

CONTRACTOR (CO): Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București;

Director de proiect: Prof. Dr. Mihaela Violeta GHICA

PARTENER 1 (P1): Institutul Național de Cercetare Dezvoltare pentru Textile și Pielărie, Sucursala Institutul de Cercetare Pielărie-Încălțăminte, București; Responsabil de proiect: Dr. Chim Mădălina Georgiana ALBU KAYA (03.01.2017 – 02.10.2017), respectiv începând cu 02.10.2017 – în prezent, Responsabil de proiect: Dr. Chim Gheorghe COARĂ (conform Actului adițional validat PN-III-P2-2.1-PED-2016-0813/NJ-1)

Rezumatul proiectului:

Proiectul TOPMULTINOV este un concept nou și modern pentru dezvoltarea unor suporturi inteligente pe bază de biomateriale utilizabile în vindecarea arsurilor. Regenerarea eficientă a pielii afectate de arsură este încă o provocare clinică, obținerea unui suport adecvat de cedare a medicamentului fiind o abordare de top în domeniul biomaterialelor.

Obiectivul general al acestui proiect constă în proiectarea, evaluarea și modelarea mecanismului de cedare al unui medicament antiinflamator din sisteme multiparticulate topice ce vor asigura o cedare controlată pentru vindecarea arsurilor. Ca element de noutate a proiectului, se menționează asigurarea unei cedări adecvate a unui medicament antiinflamator din suporturi spongioase colagenice utilizând diferite tehnici ce permit o degradare treptată a suportului colagenic și o cedare lentă a medicamentului.

Rezultatele generate de obținerea, caracterizarea fizico-chimică și morfologică, studiile in vitro ale cedării medicamentului cu stabilirea mecanismului cinetic și testarea sistemelor topice proiectate pe model animal vor fi diseminate la conferințe și în articole de specialitate. Pluridisciplinaritatea și complementaritatea celor două echipe partenere implicate în proiect (UMF „Carol Davila”, București și INCDTP - Sucursala Institutul de Cercetare Pielărie-Încălțăminte, București) asigură cunoștințele științifice și tehnice necesare pentru obtținerea unui produs de succes. TOPMULTINOV este perfect integrat în strategiile nationale și europene referitoare la impactul asupra sănătății pacienților pentru îmbunătățirea sănătății și calității vieții.

Anul 2017 – Etapa I de execuție (unică), 03.01.2017-31.12.2017

Titlu etapă:

Obținerea și caracterizarea microcapsulelor și sistemelor multiparticulate de cedare topică cu medicament antiinflamator sub formă de matrici spongioase și modelarea cineticii de cedare

Obiectivul general al Etapei I de execuție a proiectului a constat în obținerea și caracterizarea microcapsulelor și a sistemelor de cedare topică sub formă de matrici spongioase colagenice cu medicament antiinflamator (încorporat în formă liberă, în formă liberă și încapsulată, respectiv în formă încapsulată) și modelarea cineticii de cedare. În vederea realizării obiectivului principal al etapei, au fost îndeplinite următoarele activități:

Activitatea 1.1: Stabilirea unui program structurat de proiectare experimentală și analiza statistică a microcapsulelor cu medicament antiinflamator (CO)

Activitatea 1.2: Microîncapsularea medicamentului antiinflamator în suporturi polimerice biodegradabile, utilizând planuri factoriale de experimentare (CO, P1)

Activitatea 1.3: Caracterizarea fizico-chimică, morfologică și biofarmaceutică a microcapsulelor și stabilirea formulărilor optime (CO, P1)

Activitatea 1.4: Prepararea sistemelor multiparticulate de cedare topică sub formă de matrici spongioase pe bază de colagen, medicament antiinflamator și microcapsule (P1)

Activitatea 1.5: Caracterizarea fizico-chimică, morfologică și biologică a sistemelor de cedare topică (CO, P1)

Activitatea 1.6: Modelarea cineticii de cedare a medicamentului din sistemele multiparticulate de cedare topică (CO)

Activitatea 1.7: Diseminarea rezultatelor prin participarea la manifestari tehnico-științifice

Rezultate așteptate:

• (1) Stabilirea planului factorial de experimentare;
• (2) Model experimental de microcapsule cu medicament antiinflamator,
• (3) Raport de caracterizare fizico-chimică, morfologica și biofarmaceutică;
• (4) Model experimental - matrici spongioase;
• (5) Raport de caracterizare fizico-chimică, morfologică și biologică;
• (6) Modele cinetice și stabilire mecanism cinetic de cedare a medicamentului antiinflamator;
• (7) Model funcțional - suporturi optime de cedare a medicamentului;
• (8) Participari la conferințe/simpozioane;
• (9) Articol - trimis spre publicare;
• (10) Raport financiar și științific.

Rezumatul Etapei I de execuție/ 2017:

Etapa I de execuție a proiectului prezintă o nouă abordare privind realizarea suporturilor de cedare de tip matrici spongioase colagenice cu un medicament antiinflamator, încorporat în acestea în formă liberă, în formă liberă și încapsulată, respectiv în formă încapsulată, în scopul modelării și controlării vitezei de eliberare a acestuia.

Formularea vehiculului în știința cedării medicamentului este un atribut critic de calitate ce necesită o atenție specială pentru proiectarea rațională a dezvoltării unui sistem. De aceea, pentru proiectarea și caracterizarea atât a microcapsulelor cât și a suporturilor spongioase colagenice se utilizează o metodologie de mare actualitate, bazată pe combinarea tehnicilor clasice de proiectare statistică experimentală cu metodologia suprafețelor de răspuns și tehnica Taguchi.

Acestă metodă modernă conferă câteva avantaje cum ar fi un număr redus de experimente pentru obținerea de informații utile privind răspunsul dorit, optimizarea calității produsului și robustețea proceselor, iar din punct de vedere practic determină economie de timp și bani, costuri reduse și păstrarea calității la un nivel constant tehnologic.

Diseminarea rezultatelor Etapei I de execuție:

1. V. Ghica, M.G. Albu Kaya, C.E. Dinu-Pîrvu, D. Lupuleasa, D.I. Udeanu, Development, Optimization and In Vitro/In Vivo Characterization of Collagen-Dextran Spongious Wound Dressings Loaded with Flufenamic Acid, Molecules, 2017, 22, 1552; doi:10.3390/molecules22091552, ISBN: 1420-3049, FI 2016/2017 = 2,861 (revistă încadrată în zona galbenă la poziția 17 în funcție de factorul de impact, respectiv poziția 22 în funcție de scorul de influență).
2. V. Ghica, D.A. Kaya, M.G. Albu Kaya, C. Dinu-Pîrvu, L. Popa, Flufenamic acid-collagen-dextran spongious burn dressings: optimization and characterization, lucrare poster prezentată la Wound Care: From Innovations To Clinical Trials (WCICT2017), Manchester, UK, 20-21 iunie 2017, p. 9, volum de rezumate.
3. Ș. Marin, M.G. Albu Kaya, D.A. Kaya, Z. Moldovan, E. Dănilă, C. Chelaru, The influence of laurel oil microcapsules embedded into collagen wound dressings, lucrare poster prezentată la 20^th Romanian International Conference on Chemistry and Chemical Engineering (RICCCE), Poiana Brașov, Romania, 6-9 septembrie 2017 (S6-310), volum de rezumate.

Buget:

Valoarea Etapei I de execuție / 2017: 450000 lei

CO: Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București: 250000 lei

P1: Institutul Național de Cercetare Dezvoltare pentru Textile și Pielărie, Sucursala Institutul de Cercetare Pielărie-Încălțăminte, București: 200000 lei

Anul 2018 – Etapa II de execuție (unică), 01.01.2018-30.06.2018

Titlu etapă:

Validarea sistemelor multiparticulate de cedare topică optime utilizând animale model

Obiectivele principale ale Etapei II de execuție a proiectului au constat în: (i) stabilirea mecanismului de cedare din suporturi topice de tip matrici spongioase colagenice a unui medicament antiinflamator încorporat în diferite variante în acestea: în formă liberă, în formă liberă și încapsulată, respectiv în formă încapsulată (obținute în cadrul Etapei I de execuție); (ii) studii preclinice in vivo pe model animal pentru evaluarea potențialului terapeutic în tratarea arsurilor al suporturilor de cedare cu medicament antiinflamator, cu selectarea suporturilor topice optime cu anumite caracteristici de cedare în funcție de indicația terapeutică; (iii) validarea în condiții de laborator a sistemelor topice optime. În vederea realizării acestor obiective au fost îndeplinite următoarele activități:

Activitatea 2.1: Stabilirea mecanismului de cedare a suportului model în funcție de indicația terapeutică (CO)

Activitatea 2.2. Testarea sistemului multiparticulat de cedare topică cu medicament antiinflamator pe model animal (CO)

Activitatea 2.3: Selectarea sistemelor topice și stabilirea suportului model cu anumite caracteristici de cedare a medicamentului în funcție de indicația terapeutică (CO, P1)

Activitatea 2.4: Validarea în condiții de laborator a sistemelor optime multiparticulate de cedare topică a medicamentului antiinflamator (CO, P1)

Activitatea 2.5: Diseminarea rezultatelor prin participarea la manifestări științifice și publicare de articole în reviste de specialitate (CO, P1)

Rezultate așteptate: (1) Protocol de obținere a sistemelor multiparticulate de cedare topică; (2) Model funcțional de sisteme multiparticulate de cedare topică; (3) Mostre de produs; (4) Raport de testare pe model animal; (5) Participari la conferințe/simpozioane; (6) Articol - trimis spre publicare; (7) Raport financiar și științific.

 Rezumatul Etapei II de execuție/ 2018:

Suporturile de cedare de tip matrici spongioase colagenice cu un medicament antiinflamator încorporat în acestea în formă liberă, respectiv sistemele multiparticulate de tip matrici spongioase cu medicament încorporat în formă liberă și încapsulată, respectiv în formă încapsulată, obținute în cadrul Etapei I de execuție a proiectului, au prezentat proprietăți fizico-chimice, morfologice, biologice și biofarmaceutice adecvate, indicate pentru utilizarea acestora în tratamentul arsurilor. Matricile spongioase au înregistrat profile cinetice caracterizate prin (i) o etapă inițială de cedare rapidă a medicamentului (mai puțin pronunțată în cazul sistemelor multiparticulate) ce determină reducerea senzației de durere și a cascadei de mediatori proinflamatori cedați la locul leziunii afectate de arsură, urmată de (ii) o cedare lentă, graduală pe parcursul următoarelor ore (până la 48 de ore în cazul sistemelor multiparticulate) asigurând un efect antiinflamator și analgezic pentru o perioadă mai lungă de timp necesară vindecării arsurii. Astfel de profile cinetice cu eliberarea bifazică a medicamentului sunt de dorit pentru controlul local al inflamației și al durerii asociate unei arsuri cutanate deoarece primele 12-48 de ore sunt critice în procesul de vindecare al acesteia. Testarea pe model animal (șobolani Wistar), în cadrul Etapei II de execuție a proiectului, a suporturilor colagenice optime de cedare topică în care medicamentul antiinflamator este încorporat în diferite variante în matricea spongioasă este deosebit de importantă și frecvent utilizată în studiile preclinice in vivo pentru evaluarea efectului farmacologic și al potențialului terapeutic în tratarea arsurilor. În urma studiilor efectuate au fost selectate sisteme de cedare cu medicament încorporat în diferite variante în matricea spongioasă biopolimerică a căror administrare a avut un efect benefic asupra vindecării arsurilor de severități diferite (redusă, medie), biopolimerii oferind un suport de refacere tisulară locală. Prezența medicamentului antiinflamator atât în formă liberă, cât și în sistemele multiparticulate încorporat în formă liberă și încapsulată, respectiv doar în formă încapsulată în matricea polimerică, a demonstrat un efect pozitiv asupra evoluției procesului de vindecare din primele zile fără efecte secundare topice și sistemice. Utilizarea în tratarea arsurilor, justificată prin rezultatele in vitro, a sistemelor multiparticulate cu medicament antiinflamator a prezentat efecte farmacologice semnificative și fără efecte secundare cu accelerarea procesului de vindecare în cazul arsurilor de severitate medie. Rezultatele obținute privind potențialul terapeutic al acestor formulări nou realizate recomandă utilizarea sistemelor multiparticulate în tratamentul arsurilor de severitate medie, aducând beneficii importante în etapele de homeostazie tisulară și inflamație post-traumatică cu consecințe benefice pe termen lung în procesul de cicatrizare. Pentru validarea în condiții de laborator a sistemelor optime de cedare topică a medicamentului antiinflamator au fost alese în urma testării pe model animal sistemele multiparticulate care au prezentat un proces evolutiv accelerat comparativ cu martorul, remarcat mai ales în primele 7 zile, pentru o arsură de severitate medie. Acestea au fost obținute în 3 loturi și testate din punct de vedere fizico-chimic, morfologic, biologic și biofarmaceutic, obținându-se rezultate reproductibile, ceea ce permite ridicarea la scară pilot pentru producția „seriei zero” de sisteme multiparticulate pentru cedarea topică a unui medicament antiinflamator, indicate pentru utilizarea acestora în tratamentul arsurilor.

 Diseminarea rezultatelor Etapei II de execuție:

1. Ghica Mihaela Violeta, Albu Kaya Mădălina Georgiana, Udeanu Denisa Ioana, Marin Minodora Maria, Marin Ștefania, Kaya Durmuș Alpaslan, Dinu-Pîrvu Cristina Elena, Popa Lăcramioara, Dănilă Elena, Sisteme de cedare multiparticulate topice pe bază de biopolimeri cu eliberare controlată a unui medicament antiinflamator și procedeu de obținere a acestora, depunere cerere de brevet de invenție A / 00388 – 2018 (OSIM).
2. I. Udeanu, M.G. Albu Kaya, M.V. Ghica, Ș. Marin, M.M. Marin, D.A. Kaya, L. Popa, C.E. Dinu-Pîrvu, Anti-inflammatory drug-loaded biopolymeric spongious matrices with therapeutic perspectives in burns treatment, Farmacia, in press 2018, FI 2016/2017 = 1,348/2016.
3. V Ghica, M.G. Albu Kaya, D.I. Udeanu, Ș. Marin, M.M. Marin, D.A. Kaya, C. Dinu-Pîrvu, L. Popa, Collagen-sodium carboxymethylcellulose spongious matrices loaded with non-steroidal anti-inflammatory drug for burn healing, lucrare poster (PC3) prezentată la International Conference “New trends in applied chemistry” (Chimia 2018), Constanţa, 24-26 mai 2018, volum de rezumate, Vol.3, p. 63, ISSN 2360-3941.
4. Dănilă, E.Z. Moldovan, M.C. Chifiriuc, M. Bucur, D.A. Kaya, M. Pătrașcu, M.G. Albu Kaya, Dermatocosmetic emulsions based on collagen and essential oils used as a potential treatment for acne, lucrare comunicare orală prezentată la First International Conference on Chemistry for Beauty and Health, Torun, Polonia, 13-16 iunie 2018, volum de rezumate, p. 44, ISBN 978-83-231-4027-6. Lucrarea a fost premiată: The best presentation in Session for Young Scientist.

Buget:

Valoarea Etapei II de execuție / 2018: 150000 lei

CO: Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București: 70000 lei

P1: Institutul Național de Cercetare Dezvoltare pentru Textile și Pielărie, Sucursala Institutul de Cercetare Pielărie-Încălțăminte, București: 80000 lei

Contact:

Mihaela Violeta Ghica

Disciplina de Chimie-Fizică și Coloidală,

Departamentul Farmacie I – Științe Fundamentale

Facultatea de Farmacie

Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București

Str. Traian Vuia, nr. 6, sector 2, cod 020956

Tel: 0213180751 / 0744486250

Fax: 0213180751

Email: mihaela.ghica@umfcd.ro; mihaelaghica@yahoo.com